Natural diversity and catalytic mechanisms of 1- and 4 3 -ketosteroid dehydrogenases from actinomycetal origin
Promotie: dhr. J. Knol, 12.45 uur, Aula Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen
Proefschrift: Natural diversity and catalytic mechanisms of 1- and 4 3 -ketosteroid dehydrogenases from actinomycetal origin
Promotor(s): prof.dr. L. Dijkhuizen
Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen
3D-structuren van een KSTD-enzym opgehelderd
3-Ketosteroid dehydrogenase (KSTD) enzymen katalyseren de introductie van een dubbele binding in de steroidenstructuur. Jan Knol heeft met behulp van kristallografie de (model) 3D-structuren van een KSTD-enzym opgehelderd. Dit heeft ook geresulteerd in inzicht in de reactiemechanismen van de twee verschillende type KSTD-enzymen en in identificatie van de katalytische belangrijke (kandidaat) aminozuurresiduen. Deze inzichten zouden gebruikt kunnen worden om nieuwe behandelvormen te vinden tegenM. tuberculosis, de veroorzaker van tuberculose.
De dubbele binding in steroiden kan op twee plaatsen in de steroidstructuur geìntroduceerd worden. Hhiervoor zijn twee type 3-ketosteroid dehydrogenases verantwoordelijk (∆1- en ∆4 3-ketosteroid dehydrogenases). Uit het onderzoek van Knol blijkt dat er een grote natuurlijke diversiteit is aan 3-ketosteroid dehydrogenases (KSTDs) in bacteriën zoalsRhodococcus,Mycobacteriumen andere soorten uit dezelfde familie. De ketosteroiddehydrogenases kunnen op basis van hun verwantschap in aminozuursequentie in duidelijke clusters worden verdeeld. Verschillende enzymen uit deze clusters zijn door Knol biochemisch gekarakteriseerd en vertonen verschillen in hun substraatspecificiteit. De biochemische data geven inzicht in de fysiologische functie van de 3-ketosteroid dehydrogenases. Een van de KSTD-enzymen (KSTD3 vanRhodococcus erythropolisSQ1) blijkt betrokken bij de afbraak van cholesterol en heeft een voorkeur voor verzadigde steroiden. Een orthologe KSTD (RV3537) inMycobacterium tuberculosisvertoont dezelfde substraatspecificiteit. Deze resultaten impliceren dat verzadigde steroiden intermediaire producten zijn in de cholesterol afbraakroute, terwijl de literatuur zich meer richtte op onverzadigde steroiden. In de literatuur staat al beschreven dat de mogelijkheid vanM. tuberculosisom cholesterol af te breken ook belangrijk is voor de pathogeniciteit vanM. tuberculosis. Behalve de industriële toepassing van deze enzymen (in de productie van steroiden toepasbaar in de farmaceutische industrie) zijn de enzymen dus ook interessant voor de medische wereld: de ontwikkeling van remmers tegen KSTD die als medicijnen gebruikt kunnen worden om tbc te bestrijden.
Jan Knol (Oude Pekela, 1981) studeerde studeerde biologie aan de Rijksuniversiteit Groningen, waar hij zijn promotieonderzoek uitvoerde bij de onderzoeksgroep Microbiële Fysiologie, van de onderzoeksschool Groningen Biomolecular Sciences and Biotechnology Institute (GBB). Het werd gefinancierd door het Ministerie van Economiesche Zaken en de B-Basic partners, een publiek private samenwerking van NWO-ACTS. Industrieel partner was MSD (voormalig Organon). Inmiddels is hij werkzaam als patent scientist bij Monsanto.
Jan Knol has researched the 3-Ketosteroid dehydrogenases (KSTDs), flavoproteins that play a key role in sterol degradation by katalyzing the desaturation of steroids. Introduction of a double bond at position C1-C2 (3-keto-steroid ∆1-dehydrogenase) or C4-C5 (3-ketosteroid ∆4-dehydrogenase) is catalyzed by Δ1 KSTD [EC 1.3.99.4] and Δ4 KSTD [EC1.3.99.5 and 6] enzymes, respectively.
Laatst gewijzigd: | 13 maart 2020 01:09 |
Meer nieuws
-
23 april 2024
Negen MSCA Doctoral Network subsidies voor FSE onderzoekers
Negen onderzoekers van de Faculty of Science and Engineering hebben een Horizon Europe Marie Sklodowska Curie Doctoral Network subsidie ontvangen.
-
22 april 2024
Charissa Roossien ontvangt JTF-subsidie voor ontwikkelen Health Tracker
Dr. Charissa Roossien (ENTEG) heeft met succes een Just Transition Fund (JTF) subsidie van 1,8 miljoen euro binnengehaald voor de ontwikkeling van een Health Tracker voor betrouwbare ademhalings- en stofwisselingsanalyse.
-
16 april 2024
RUG ondertekent Barcelona Declaration on Open Research Information
De Rijksuniversiteit Groningen heeft de Barcelona Declaration on Open Research Information (Verklaring Open Onderzoeksinformatie) officieel ondertekend. Dit wordt gezien als een grote stap richting verantwoordelijke onderzoeksbeoordeling en open...