Inhibition of kynurenine aminotransferase. A potential new drug target for the treatment of schizophrenia
Promotie: mw. U. Dijkman, 13.15 uur, Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen
Proefschrift: Inhibition of kynurenine aminotransferase. A potential new drug target for the treatment of schizophrenia
Promotor(s): prof.dr. B.H.C. Westerink
Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen
Potentiële nieuwe geneesmiddelenbenadering van schizofrenie
Bij patiënten met schizofrenie zijn verhoogde concentraties van kynureninezuur (KYNA) aangetroffen. Hoewel het nog niet duidelijk is of de verhoogde spiegels oorzaak of gevolg zijn van de symptomen van schizofrenie, trachtte Ulrike Dijkman via routes met bepaalde enzymremmers de fysiologische consequenties van verhoging en verlaging van KYNA verder in kaart te brengen.
De ’kynurenine pathway’ in het lichaam is verantwoordelijk voor de afbraak van tryptofaan. Kynurenine (KYN) is daarbij de belangrijkste intermediair. Kynurenine wordt omgezet in kynureninezuur door het enzym kynurenine aminotransferase (KAT). KYN kan ook omgezet worden in anthranilzuur (AA) en 3-hydroxykynurenine (3-OH-KYN) door respectievelijk kynureninase (KYNase) en kynurenine mono-oxygenase (KMO).
Een directe manier om concentraties van KYNA te verlagen is het remmen van het biosynthetisch enzym KAT. Er moet echter naar gestreefd worden dat de aanmaak van AA en 3-OH-KYN niet geremd wordt. Hierdoor zou een verhoogde hoeveelheid KYN beschikbaar zijn, waardoor juist meer KYNA aangemaakt kan worden.
Dijkman beschrijft in haar proefschrift de synthese en biologische evaluatie van een serie KYN-analogen. De analogen hebben een bicyclische kern, waardoor de structuur van KYN in een rigide systeem is gevat. Evaluatie van deze structuren en enkele flexibele KYN-analogen in enzymassays voor KAT, KYNase en KMO leidde tot interessante informatie met betrekking tot verschuiving van selectiviteitsprofielen.
Bovendien is Dijkman erin geslaagd de karakterisering van KAT te beschrijven. Zij bestudeerde de evolutionaire positie van dit enzym binnen de groep van vitamine B6-afhankelijke enzymen en de substraatbindingsplaats van KAT in detail. Daarmee ontwikkelde zij een betere kennis van het enzym, die belangrijk is bij het rationeel ontwerp van farmacologisch actieve verbindingen.
Ulrike Dijkman (Duitsland, 1979) studeerde farmacie aan de Rijksuniversiteit Groningen en deed haar promotieonderzoek bij de afdeling Farmacochemie. Het onderzoeksbudget werd aangevuld met een toelage van het Karolinska Institutet in Stockholm. Inmiddels werkt zij als onderzoeker bij Brains On-Line b.v. te Groningen.
Laatst gewijzigd: | 13 maart 2020 01:13 |
Meer nieuws
-
10 september 2025
Financiering voor Feringa en Minnaard vanuit Nationaal Groeifondsproject Big Chemistry
Twee RUG onderzoeken hebben via NWO financiering ontvangen vanuit het Nationaal Groeifondsproject Big Chemistry.
-
09 september 2025
De vingerafdruk van koolstofdioxide
In het jaar 2000 richtte Harro Meijer, hoogleraar Isotopenfysica aan de Rijksuniversiteit Groningen, het meetstation Lutjewad nabij Hornhuizen op. Daar brengen Groningse onderzoekers onder andere in kaart wat de herkomst van CO2 in de atmosfeer is,...
-
09 september 2025
De koolstofcyclus als thermostaat van de aarde
De natuurlijke koolstofkringloop van de aarde raakt uit balans als wij mensen extra koolstofdioxide (CO2) in de lucht blijven brengen. In dit overzichtsartikel over de koolstofcyclus lees je hoe de aarde zichzelf doorgaans in balans houdt, en hoe wij...