Exploring new avenues for lanthipeptide engineering

Nieuwe manieren verkennen voor lanthipeptide engineering

De opkomst van antibiotica-resistentie en nieuwe virale ziekten vormt een bedreiging voor de wereldgezondheid. Dit onderzoek richt zich op een bijzondere groep natuurlijke moleculen genaamd lanthipeptiden—ribosomaal gesynthetiseerde en post-translationeel gemodificeerde peptiden met unieke structuren die hen biologisch actief maken. Deze peptiden hebben veel potentieel voor gebruik als toekomstige antibiotica en antivirale middelen.

Samenvattend toont onderzoek van Chenhui Wang aan dat we, door natuurlijke moleculen opnieuw te programmeren, nieuwe antimicrobiële middelen kunnen ontwerpen. Deze benadering opent nieuwe richtingen voor het bestrijden van antibiotica-resistente infecties en het gericht ontwikkelen van peptide-gebaseerde medicijnen.

Wang begon met het identificeren en produceren, met behulp van genetisch gemodificeerde bacteriën, van een nieuw lanthipeptide, estercine A. Estercine A vertoonde sterke activiteit tegen notoire ziekteverwekkers, waaronder antibiotica-resistente stammen, en bleef stabiel onder een reeks van condities. Vervolgens hebben we de structuur van een ander lanthipeptide, nisine, aangepast door verschillende niet-natuurlijke aminozuren op specifieke posities te introduceren. Deze modificaties veranderden de antimicrobiële specificiteit.

Daarnaast werden delen van het nisine-molecuul vervangen of gekoppeld aan verschillende aminozuursequenties en lipide-ketens om de impact op antimicrobiële activiteit te testen. Eén lipide-modificatie resulteerde in een aanzienlijke toename in activiteit. Tot slot richtte het onderzoek zich op het gebruik van lanthionine-synthese gebaseerde strategieën om cyclische peptiden te ontwerpen die de werking van HIV-integrase remmen. Sommige van deze ontworpen moleculen vertoonden veelbelovende antivirale activiteit.

Proefschrift: https://hdl.handle.net/11370/1fd7452a-2fd7-488f-b232-fee48f7bd7a0