Variant to function
| Promotie: | Dhr. M. (Martijn) Vochteloo |
| Wanneer: | 03 september 2025 |
| Aanvang: | 12:45 |
| Promotor: | prof. dr. L.H. (Lude) Franke |
| Copromotor: | dr. H.J. (Harm-Jan) Westra |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Medische Wetenschappen / UMCG |
Variant om te functioneren
Het menselijk genoom bestaat uit 3 miljard basenparen die voor 99,9% identiek zijn tussen individuen. Toch kunnen variaties in genetische samenstelling leiden tot verschillen in uiterlijk, vatbaarheid voor ziekten en reactie op medicatie. Inzicht in de functies van deze varianten is essentieel om hun rol bij ziekten te begrijpen. Dit proefschrift van Martijn Vochteloo onderzoekt hoe genetische risicovarianten voor neurologische aandoeningen de genexpressie in de hersenen beïnvloeden, met als doel genetische varianten te koppelen aan biologische mechanismen en zo het begrip en de behandeling van hersenziekten te verbeteren.
Er worden twee grootschalige datasets (MetaBrain en scMetaBrain) gepresenteerd die kunnen worden gebruikt om ziekte-geassocieerde genetische varianten te verduidelijken, causale processen te identificeren en targets voor medicijnontwikkeling te prioriteren. De MetaBrain dataset omvat genetische en transcriptoom gegevens van complete weefsels uit diverse hersengebieden en genetische afkomst. Deze dataset levert statistisch sterke associaties, maar geeft beperkte informatie wat betreft cellulaire samenstelling.
De scMetaBrain dataset daarentegen bestaat uit genetische en single-nucleus transcriptomics gegevens van voornamelijk prefrontale cortexweefsel, verzameld van Europese individuen. Deze dataset biedt een hogere celtype resolutie, maar een lagere statistische power. Samen bieden deze datasets zowel de statistische power en weefsel- en cellulaire specificiteit die nodig zijn voor de interpretatie van genetische regulatie van genexpressie in de hersenen. Daarnaast is er ook een nieuwe statistische methode ontwikkeld die kan helpen bij het identificeren van extra biologische en technische factoren die de genetische regulatie van genexpressie beïnvloeden.
Dit proefschrift beschrijft waardevolle datasets die laten zien hoe genetische variatie genexpressie reguleert in ziekterelevante weefsels en celtypen. Deze bronnen bieden nieuwe inzichten in de mechanismen die ten grondslag liggen aan hersenziekten, zowel zoals beschreven in het proefschrift als in de toekomst.