Non-canonical coenzyme A biosynthesis
Niet-canonieke co-enzym A-biosynthese
Elke levende cel is afhankelijk van co-enzym A (CoA) om te overleven. CoA is essentieel voor energieproductie en talloze andere vitale processen. Omdat cellen CoA niet rechtstreeks kunnen opnemen, moeten ze het zelf aanmaken vanuit vitamine B5 (pantothenaat). Wanneer de genen die verantwoordelijk zijn voor dit proces defect zijn, kunnen ernstige ziekten ontstaan, waaronder zeldzame hersenaandoeningen (PKAN en CoPAN) en hartspierziekte (cardiomyopathie). Momenteel bestaat er geen behandeling voor deze aandoeningen.
Dit proefschrift van Jouke Wedman onderzoekt of cellen CoA kunnen verkrijgen via een alternatieve, "niet-canonieke" route, waarbij de geblokkeerde stappen worden omzeild. Een veelbelovende aanpak is het toedienen van pantethine, een molecule die zich verder in de CoA-biosyntheseroute bevindt en de defecte stappen kan omzeilen.
Met fruitvliegen als ziektemodel toonden we aan dat CoA en zijn bouwstenen van moeder op nageslacht worden overgedragen, waardoor vroege ontwikkeling mogelijk blijft. Toevoeging van pantethine aan het dieet verlengde de overleving van vliegen zonder een belangrijk CoA-producerend enzym aanzienlijk, maar alleen wanneer bepaalde darmbacteriën aanwezig waren. Deze bacteriën zetten pantethine om in 4′-fosfopantetheïne, de vorm die de cellen van de vlieg konden gebruiken om CoA-productie voort te zetten.
In gistcellen identificeerden we de eerste transporter ooit die de CoA-precursors (4′-fosfo)pantetheïne rechtstreeks de cel in kan transporteren. Deze ontdekking biedt nieuwe mogelijkheden voor toekomstige behandelingen van CoA-gerelateerde aandoeningen van de hersenen en het hart.