How NSCLC fights tyrosine kinase inhibitors

Hoe NSCLC tyrosinekinaseremmers bestrijdt

De effectiviteit van tyrosinekinaseremmers (TKI's) vertoont aanzienlijke variatie tussen patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC), ondanks dat zij dezelfde gerichte therapie ontvangen. Deze observatie roept de vraag op hoe resistentie tegen TKI-therapie ontstaat en of deze resistentie kan worden voorspeld.

In dit proefschrift van Weiting Li hebben we enkele van deze uitdagingen onderzocht door zowel on-target als off-target resistentiemutaties te bestuderen. We bepaalden de aanwezigheid van reeds bestaande resistente subklonen in EGFR- en ALK-gedreven NSCLC. Met behulp van de zeer gevoelige digitale druppel-PCR-methode analyseerden we laag-abundante mutaties die geassocieerd zijn met resistentie in monsters die vóór de therapie waren verkregen. Resistente minor klonen werden slechts in een klein aantal gevallen aangetroffen, wat aangeeft dat de meeste on-target resistentiemutaties door de behandeling worden geïnduceerd. Bovendien zagen we in de ALK-studie dat therapie-geassocieerde resistentiemutaties uitsluitend voorkwamen in gevallen waarbij het sample verkregen voor en na behandeling afkomstig waren uit hetzelfde orgaan. Off-target resistentiemechanismen die bijdragen aan het falen van BRAF/MEK-remming bij BRAF p.(V600E) mutante NSCLC patienten zijn nog niet volledig gekarakteriseerd. We onderzochten resistentiemechanismen in BRAF-gemuteerde NSCLC met behulp van whole exome sequencing. Verschillende post-behandelingsspecifieke mutaties werden geïdentificeerd in pathways die eerder geassocieerd zijn met resistentie tegen BRAF/MEK-remming, wat suggereert dat zowel bekende als nieuwe mechanismen kunnen bijdragen aan de resistentie binnen deze patiëntengroep. Tot slot onderzochten we de haalbaarheid van het gebruik van korte-termijn ex-vivo culturen van tumorcellen afkomstig uit pleuravocht voor in vitro gevoeligheidstesten van medicijnen.

Deze strategie vertegenwoordigt een veelbelovende optie om gepersonaliseerde behandelkeuzes te ondersteunen, hoewel er nog uitdagingen zijn met betrekking tot de cellulaire heterogeniteit en het succes van de celkweek.