Promotie J. (Jianqiu) Zhang

Molecular approaches to modulate enzymatic activity of proteins involved in pathways of cell death

In dit proefschrift onderzochten we de ontwikkeling van kleine moleculen die celdood kunnen beïnvloeden door zich te richten op drie zeer verschillende eiwitten: 15-lipoxygenase-1 (15-LOX-1), macrophage migration inhibitory factor (MIF) en histondeacetylasen (HDACs). De ontwikkelde 15-LOX-1-remmers remden RSL3-geïnduceerde lipideperoxidatie en beschermden cellen tegen RSL3-geïnduceerde celdood. Bovendien versterkten de ontwikkelde MIF-gerichte kleine molecuulmodulatoren ferroptose via een veronderstelde MIF-BRCA1-RAD51-as in HR, wat resistentie tegen ferroptose veroorzaakte. Ten slotte remden de ontwikkelde HDAC8-PROTAC’s krachtig de proliferatie van verschillende kankercellijnen door het in gang zetten van diverse antiproliferatieve mechanismen zoals celcyclusarrest, apoptose en lipideperoxidatie. Dit maakte een dieper inzicht mogelijk in de regulatie van celdood en de mogelijkheden om deze processen te beïnvloeden met kleine molecuulmodulatoren. Uiteindelijk zal dit nieuwe mogelijkheden bieden voor therapeutische interventie.