Promotie V. Gawriljuk Ferraro Oliveira

The road not taken: unveiling the MEP pathway to tackle antimicrobial resistance

Antimicrobiële resistentie (AMR) is een wereldwijde bedreiging voor de volksgezondheid, die de werkzaamheid van huidige behandelingen vermindert en de vooruitgang van de moderne geneeskunde in gevaar brengt. Het geringe aantal nieuwe antibiotica, in combinatie met de toename van resistente bacteriën, vraagt om het gebruik van alternatieve strategieën bij de ontdekking van de volgende generatie antimicrobiële middelen. Dit proefschrift onderzoekt de 2-C-methyl-D-erythritol 4-fosfaat (MEP)-route als een veelbelovende bron van nieuwe antimicrobiële doelwitten, gezien haar essentiële rol in veel bacteriën en haar afwezigheid in de mens. Het onderzoek richt zich op twee sleutelproteïnen van de MEP-route — 1-deoxy-D-xylulose 5-fosfaatsynthase (DXPS) en 1-deoxy-D-xylulose 5-fosfaatreductoisomerase (DXR) — om niet alleen te begrijpen hoe ze eruitzien, maar ook om nieuwe geneesmiddelen te ontdekken die tegen deze enzymen kunnen worden ingezet. Het onderzoek omvat structurele studies van DXPS uit M. tuberculosis en P. falciparum, waarbij nieuwe aspecten van het enzym aan het licht zijn gebracht die kunnen worden gebruikt voor toekomstig onderzoek en die zullen helpen bij het identificeren van nieuwe geneesmiddelen. Daarnaast werden nieuwe analogen van de bekende DXR-remmer fosmidomycine gesynthetiseerd en geëvalueerd om de antimicrobiële werkzaamheid te verbeteren. Deze bevindingen dragen niet alleen bij aan de structurele kennis van het DXPS-enzym, maar ook aan het ontwerp van nieuwe geneesmiddelen tegen AMR-pathogenen.

Supervisors:M.R. (Matthew) Groves, Prof, prof. dr. A.S.S. Dömling