Precision-cut liver slices as a model for intrinsic and idiosyncratic drug-induced liver injury

Promotie: dhr. M. Hadi, 12.45 uur, Academiegebouw, Broerstraat 5, Groningen

Proefschrift: Precision-cut liver slices as a model for intrinsic and idiosyncratic drug-induced liver injury

Promotor(s): prof.dr. G.M.M. Groothuis

Faculteit: Wiskunde en Natuurwetenschappen

Veelbelovende en robuuste ex vivo methode om levertoxiciteit van medicijnen beter te voorspellen

Leverschade als bijwerking van medicijnen is vaak verantwoordelijk voor het van de markt halen van medicijnen. Deze levertoxiciteit was meestal niet voorspeld in de preklinische studies omdat er geen adequate methoden beschikbaar zijn dit te voorspellen. Mackenzie Hadi ontwikkelde nieuwe voorspellende ex vivo screening tools en biomarkers die levertoxiciteit beter kunnen voorspellen. Daarmee draagt hij tevens bij aan het verfijnen, reduceren en vervangen van dierproeven.

Hadi ontwikkelde een methode met precies gesneden leverplakjes (PCLS) van mens en dier om intrinsieke en idiosyncratische levertoxiciteit te voorspellen. Deze PCLS bestaan uit dunne plakjes lever waarin de structuur en de normale cel-cel interacties gehandhaafd blijven. Hoewel intrinsieke levertoxiciteit soms in preklinische studies kan worden voorspeld, bestaan er geen goede methoden om idiosyncratische toxiciteit te ontdekken mede omdat die slechts heel zelden voorkomen (in 1 op de 1000-10.000 patiënten).

Gebaseerd op de hypothese dat idiosyncratische levertoxiciteit het gevolg is van blootstelling aan het geneesmiddel tijdens een ontstekingsreactie, stelde Hadi leverplakjes van mens, rat en muis bloot aan een niet-schadelijke concentratie van geneesmiddelen, waarvan bekend is dat ze idiosyncratische toxiciteit bij patiënten veroorzaken, tegelijk met een ontsteking-inducerende stof, LPS. Onder deze omstandigheden bleek in het merendeel van de monsters levertoxiciteit op te treden. Ook vond Hadi duidelijke verschillen in metabolisme en toxiciteit tussen de mens en proefdieren. Zijn model blijkt dus veelbelovend voor de voorspelling van intrinsieke en idiosyncratische levertoxiciteit voor de mens. Bovendien wordt hiermee het belang onderstreept van experimenten met menselijk levermateriaal in aanvulling op dierproeven om de mechanismen van intrinsieke en idiosyncratische DILI te onderzoeken bij de mens en draagt dit onderzoek bij aan de reductie van het proefdiergebruik voor geneesmiddelonderzoek.

Mackenzie Hadi (Indonesië, 1984) studeerde biotechnology aan de Mannheim University of Applied Sciences en promoveert aan de RUG op onderzoek dat hij uitvoerde bij de afdeling Pharmacokinetics, Toxicology and Targeting, onderzoeksschool GRIP. Het werd gefinancierd door Top Institute Pharma. Hierna gaat hij werken bij Shell in Den Haag, als toxicoloog.