Waarom een gistcel alcohol maakt

Wetenschappers breken zich al tientallen jaren het hoofd over de aanmaak van alcohol door gistcellen, omdat ze hiermee een heleboel energie verspillen. Nu denken RUG-onderzoekers het antwoord te hebben: de productie van ethanol is een soort ‘veiligheidsklep’ die voorkomt dat de stofwisseling van de cellen overbelast raakt. De theorie, die op 7 januari 2019 is gepubliceerd in het tijdschrift Nature Metabolism, kan een grote impact krijgen. Deze verklaart namelijk ook waarom kankercellen energie verspillen door lactaat te maken.

Cellen gebruiken voedingsstoffen zoals glucose om nieuwe cellen te maken. Maar soms lijken ze een deel van de voedingsstoffen te verspillen. De gistcel Saccharomyces cerevisiae, die gebruikt wordt in brouwerijen, breekt glucose af tot ethanol en niet tot kooldioxide. "Door een molecuul van zes koolstofatomen af te breken tot een molecuul van twee koolstof, en niet tot één, blijft een deel van de energie uit glucose onbenut. Dat is niet logisch", zegt prof. dr. Matthias Heinemann, hoogleraar moleculaire systeembiologie aan de Rijksuniversiteit Groningen.

Kankercellen

Evolutie zou dergelijk verspillend gedrag snel de nek om draaien, dus proberen biologen te begrijpen waarom dat niet is gebeurd. "En waarom er een vergelijkbare verspilling is in andere cellen’, zegt Heinemann. Het bekendste voorbeeld daarvan zijn kankercellen. Deze snelgroeiende cellen scheiden lactaat (melkzuur) uit, wat ook een verspilling van energie is. ‘Dat hetzelfde gebeurt bij verschillende organismen riep bij ons de vraag op of er een gemeenschappelijke factor aanwezig was."

Heinemann houdt zich vooral bezig met de stofwisseling, het netwerk van chemische reacties dat zorgt voor de productie van bouwstenen voor cellen. Zijn hypothese was dat er een plafond bestaat voor de snelheid van de stofwisseling. Samen met zijn promovendi Bastian Niebel en Simeon Leupold maakte Heinemann een model van de afname in Gibbs energie in de cellen. Dit is de energie die vrijkomt bij het totaal van de chemische reacties in een cel.

Glucoseopname

Door thermodynamica toe te voegen aan een model met ongeveer duizend reacties in de cel, en dat geheel te combineren met experimentele gegevens, wist Heinemann vast te stellen dat het vrijkomen van Gibbs energie gelijkt opgaat met de opname van glucose. In eerste instantie komt er meer Gibbs energie vrij naar mate de glucoseopname stijgt, maar dan bereikt het systeem een plateau – en juist op dat punt begint de productie van ethanol. "Dit is ook het punt waar de cellen overstappen van energieproductie door oxidatie naar fermentatie", legt Heinemann uit.

De onderzoekers kregen vergelijkbare resultaten bij de darmbacterie Escherichia coli, waarbij het plateau van Gibbs energie productie op ongeveer hetzelfde niveau ligt. Heinemann: "Gist en E. coli leven in totaal verschillende omstandigheden, maar ze hebben een vergelijkbare productielimiet voor Gibbs energie. Dit suggereert dat er een universeel proces in het spel is." De exacte reden voor de limiet is nog onduidelijk, maar er is al een werkhypothese. "De snelheid van de stofwisseling van cellen heeft blijkbaar een maximum." Zodra dit bereikt is, opent zich een ‘veiligheidsklep’: glucose wordt afgebroken tot moleculen als ethanol, acetaat of lactaat, waardoor een deel van de energie niet wordt gebruikt.

Chemische reacties

Alleen, wat bepaalt dan die limiet? "Een deel van de vrijkomende energie wordt omgezet in warmte. Maar dat is te weinig om een probleem te veroorzaken voor de cellen. Ons idee is dat enzymen die de chemische reacties katalyseren tijdens die reactie iedere keer een klein duwtje krijgen, waardoor ze een stukje opschuiven. Als ze heel hard moeten werken, kan dit er voor zorgen dat er te veel beweging is in de cel, wat interne cellulaire structuren kan beschadigen." Onderzoek naar de beweging van enzymen in de cel bij verschillende stofwisselingssnelheden zou dit kunnen bevestigen.

Ondertussen is Heinemann er wel van overtuigd dat hij het mysterie van de ethanolproductie door gist heeft verklaard, net als het Warburg effect in kankercellen. Bijna een eeuw geleden beschreef de latere Nobelprijswinnaar Otto Warburg dat in kankercellen het systeem voor glycolyse zeer actief is, waardoor lactaatvorming optreedt. Ook deze verspilling van energie en voedingsstoffen is volgens Heinemann een veiligheidsklep: "Er lopen ook onderzoeken naar de werkzaamheid van middelen die de lactaatproductie remmen tegen kanker. Het mechanisme van die middelen kan zijn dat ze de veiligheidsklep afsluiten." Overigens hebben niet alle cellen zo’n veiligheidsklep nodig. "Sommige giststammen nemen glucose nogal traag op, dus die zullen nooit een overbelasting van de stofwisseling krijgen. En die stammen produceren ook geen alcohol", aldus Heinemann.

What is life?

De ontdekking deed hem denken aan een citaat van Erwin Schrödinger in zijn beroemde boek ‘What is Life?, waarin hij schreef: "De essentiële rol van de stofwisseling is dat het organisme zich hiermee kan bevrijden van de entropie die tijdens het leven wordt geproduceerd.’ Die uitspraak heeft een toevoeging nodig, vindt Heinemann, die aldus moet luiden: ‘Maar er is een bovengrens aan de snelheid waarmee cellen zich kunnen bevrijden van entropie, en dit bepaalt hoe het stofwisseling netwerk opereert."

Referentie: Niebel B, Leupold KES, Heinemann, M: An upper limit in Gibbs energy dissipation governs cellular metabolism, Nature Metabolism, 7 januari 2019. doi:10.1038/s42255-018-0006-7 / https://www.nature.com/articles/s42255-018-0006-7
Deze animatie illustreert beweging van eiwitten in een cel http://www.cellimagelibrary.org/images/28234