Lipotoxicity-induced endotheliopathy in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH)
Door lipotoxiciteit veroorzaakte endotheliopathie bij metabole disfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH)
Dit proefschrift van Qianqian Guo laat zien dat bij MASH (metabole disfunctie-geassocieerde steatohepatitis) de ophoping van schadelijke vetten meer doet dan alleen levercellen beschadigen. Ze tast ook direct de dunne laag cellen aan die de leversinusoïden bekleedt (liver sinusoidal endothelial cells, oftewel LSECs). Dit type vetgerelateerde schade heet lipotoxische endotheliopathie. Wanneer LSECs aan deze toxische vetten worden blootgesteld, verliezen ze hun normale ‘filterfunctie’ en schakelen ze over naar een toestand die afweercellen aantrekt en littekenvorming bevordert. Kortom: schade aan LSECs is niet alleen een gevolg van MASH; ze helpt ook de ontsteking en fibrose aanjagen die de ziekte verergeren.
Een belangrijke regelaar die in dit werk naar voren komt, is GSK3: een enzym dat overactief wordt wanneer LSECs door vetten onder stress staan, en ze vervolgens in deze ziektebevorderende toestand duwt. Het proefschrift richt zich ook op twee ‘adhesie’-eiwitten op het oppervlak van LSECs: VCAM1 en ICAM1 die werken als moleculaire klittenbandjes en cellen helpen aan elkaar te hechten. VCAM1 is een teken van deze afwijkende LSEC-toestand en kan bijdragen aan veranderingen die littekenvorming stimuleren. ICAM1 wordt aangezet via mechanismen die de genactiviteit regelen (epigenetische regulatie), gekoppeld aan GSK3 en verwante factoren. In experimentele MASH-modellen leidde het blokkeren van GSK3, VCAM1 of ICAM1 tot minder ontsteking en minder littekenvorming, wat wijst op mogelijke behandelingen die LSECs specifiek beschermen of ‘herprogrammeren’.