Macrophages and T cells in classic Hodgkin lymphoma
Macrofagen en T-cellen bij klassiek Hodgkin-lymfoom
Klassiek Hodgkin-lymfoom is een bloedkanker die vooral jonge volwassenen treft. Hoewel kankercellen minder dan 5% van de tumor uitmaken, kunnen ze de overvloedige immuuncellen in de omgeving manipuleren om tumorgroei te ondersteunen en immuunontsnapping mogelijk te maken. PD-1 checkpointblokkade is een behandeling die de antitumorimmuniteit kan herstellen, maar niet alle patiënten reageren en duurzame genezingen blijven uitdagend.
In dit proefschrift van Rodrigo Martinez Alcala is onderzocht hoe de tumormicro-omgeving het ziektegedrag en de respons op PD-1-blokkade beïnvloedt, met de nadruk op tumor-geassocieerde macrofagen (TAMs). Eerst werden drie kandidaat-weefselbiomarkers, c-MET, HLA klasse II en CD68, geëvalueerd in monsters van een internationale klinische studie. Geen van deze voorspelde betrouwbaar de uitkomsten van de patiënt, wat de noodzaak van rigoureuze biomarkervalidatie benadrukt.
Vervolgens werd Imaging Mass Cytometry gebruikt om een hoogwaardige single-cell dataset te genereren met meer dan een miljoen cellen uit monsters van 69 patiënten. Als proof of concept werd PD-L1-expressie geprofileerd op tumorcellen en TAM's. PD-L1 werd vaker tot expressie gebracht door TAM's dan door tumorcellen, en er werd een reproduceerbaar analytisch kader opgesteld voor toekomstige ruimtelijke studies van PD-1 en andere checkpoint-routes.
Tot slot toonden laboratoriummodellen aan dat PD-1-blokkade voornamelijk de activatie van CD4 T-cellen bevordert. Bovendien is aangetoond dat kankercellen de differentiatie van monocyten stimuleren tot immunosuppressieve, PD-L1-positieve macrofagen. Deze macrofagen onderdrukten de activiteit van immuuncellen, maar moduleerden ook de responsen op de PD-1-blokkade. Gezamenlijk tonen deze bevindingen aan dat zowel kwaadaardige cellen als de omliggende immuunmicro-omgeving de behandelingsrespons vormen, wat een basis vormt voor het ontwikkelen van meer gepersonaliseerde en effectieve immunotherapieën voor Hodgkin-lymfoom.