Innovative strategies for PET-radiotracer discovery and development
Innovatieve strategieën voor de ontdekking en ontwikkeling van PET-radiotracers
Positronemissietomografie (PET) is een essentiële moleculaire beeldvormingstechniek voor klinische diagnostiek, farmacologisch onderzoek en geneesmiddelenontwikkeling. De bredere toepassing ervan wordt echter nog steeds beperkt door de beperkte beschikbaarheid van geschikte radiotracers, de korte halfwaardetijden van veelgebruikte radionucliden, inefficiënt gebruik van precursoren, tijdrovende zuiveringsstappen en de hoge kosten van tracerproductie. Dit proefschrift van Siyu Xiao onderzoekt innovatieve radiochemische strategieën om de ontdekking van PET-radiotracers te versnellen en de productie-efficiëntie te verbeteren, met bijzondere aandacht voor koolstof-11- en fluor-18-chemie.
Ten eerste worden multicomponentreacties (MCR’s) besproken en onderzocht als snelle, modulaire en atoomeconomische methoden voor isotopenlabeling en precursorsynthese. Met behulp van de Ugi-azidereactie werden bibliotheken van boorzuurpinacolester-tetrazolen gesynthetiseerd als potentiële precursoren voor PET-tracers voor hersenbeeldvorming. Voortbouwend op deze strategie werd een gemultiplexte fluor-18-radiolabelingsworkflow ontwikkeld, waarmee meerdere arylBpin-precursoren in één one-potreactie konden worden gelabeld en met één HPLC-procedure konden worden gezuiverd, waardoor de doorvoercapaciteit werd verhoogd en het gebruik van middelen werd verminderd. Daarnaast beschrijft dit proefschrift de ontwikkeling van koolstof-11-gelabeld PLX5622 voor hersenbeeldvorming, waarbij mechanistisch inzicht werd verkregen in de selectieve radiolabeling van tautomere pyridon/pyridinolsystemen. Ten slotte werd een herbruikbare react-and-release-precursorstrategie ontwikkeld met behulp van vaste-drager-gebonden precursoren, waarmee herhaalde radiolabelingscycli mogelijk werden gemaakt en de zuivering werd vereenvoudigd.
Gezamenlijk tonen deze studies praktische benaderingen aan om de ontwikkeling van PET-radiotracers sneller, efficiënter en duurzamer te maken, en ondersteunen zij de systematische evaluatie van nieuwe tracer-kandidaten voor moleculaire beeldvorming.