DNAJB6 as a guardian of disordered proteins
DNAJB6 als bewaker van ongeordende eiwitten
Eiwitten zijn essentieel voor het leven, maar ze kunnen schadelijk worden wanneer ze samenklonteren tot niet‑functionele structuren. Om dit te voorkomen, vertrouwen cellen op een verfijnd systeem voor eiwitkwaliteitscontrole, waarin moleculaire chaperonnes eiwitten functioneel houden. Dit systeem is robuust maar niet onfeilbaar, en falen ervan wordt in verband gebracht met verschillende leeftijdsgebonden aandoeningen. De afgelopen jaren hebben de zeer flexibele, ongestructureerde regio’s van eiwitten veel aandacht gekregen vanwege hun cruciale rollen in cellulaire organisatie. Hun dynamische aard, essentieel voor hun veelzijdige functies, maakt ze echter ook gevoelig voor klontering wanneer ze niet goed worden bewaakt.
Het promotieonderzoek van Maiara Kolbe Musskopf richtte zich op één moleculaire chaperonne, DNAJB6, die verschillende ongestructureerde eiwitten beschermt, waaronder die in nucleaire poriecomplexen (NPC’s)—de doorgangen tussen de nucleus en het cytoplasma. NPC’s zijn afhankelijk van de ongestructureerde FG‑Nups, die bijzonder kwetsbaar zijn voor klontering voordat ze het NPC bereiken. DNAJB6 voorkomt dit via zijn eigen speciale ongestructureerde regio, waardoor de chaperonne gel‑achtige assemblages vormt die stabiel genoeg zijn om FG‑Nups te beschermen, maar niet zo stabiel dat ze zelf schadelijk worden. Om zijn beschermende rol tijdens NPC‑assemblage te vervullen, werkt DNAJB6 samen met het tot nu toe slecht begrepen eiwit MLF2. Bovendien toonden voorlopige gegevens aan dat een zeldzame DNAJB6‑variant verbeterde anti‑aggregatieactiviteit heeft, waarschijnlijk door betere blootstelling van zijn ongestructureerde regio. Zelfs buiten NPC’s lijkt DNAJB6 te functioneren als een algemene beschermer van ongestructureerde eiwitten in de hele cel.
De mechanistische inzichten uit dit werk verdiepen ons begrip van hoe cellen het klonteren van ongestructureerde eiwitten voorkomen en openen mogelijkheden om chaperonnefunctie rationeel te verbeteren.