Discovery of new natural nisin variants and design, production and characterization of differently engineered lanthipeptides

Nieuwe antimicrobiële producten uit de groep van peptidegeneesmiddelen

Antimicrobiële resistentie is een belangrijk mondiaal gezondheidsprobleem. Peptide-gebaseerde therapeutica zijn echter minder gevoelig voor resistentie. Longcheng Guo deed onderzoek naar paptide geneesmiddelen en concludeert: 'Mijn bevindingen onderstrepen de doeltreffendheid van onze lanthipeptide-engineeringmethodologie bij het genereren van nieuwe antimicrobiële producten en breiden het gereedschap voor de verbetering en ontdekking van peptidegeneesmiddelen uit.'

Hij licht dit als volgt toe: 'Antimicrobiële resistentie is een belangrijk mondiaal gezondheidsprobleem. Peptide-gebaseerde therapeutica, bekend om hun selectiviteit, effectiviteit en veiligheid, hebben aan belang gewonnen vanwege hun werkingsmechanismen en lage resistentiepercentages. Ribosomaal gesynthetiseerde en post-translationeel gemodificeerde peptiden (RiPPs), de meest diverse categorie antimicrobiële peptiden, zijn veelbelovende kandidaten met lage resistentiepercentages. Nisine, een bekend RiPP, wordt veel gebruikt in verschillende voedseltoepassingen en uitgebreid bestudeerd vanwege zijn genetische organisatie, biosynthese en werkingsmechanisme. De onderscheidende biosynthetische route en de lage genetische complexiteit van lantibiotica maken ze veelbelovend voor synthetische biologie en bio-engineering. Omdat nisine een peptide is zijn er uitdagingen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen, zoals gevoeligheid voor proteolytische degradatie. In dit proefschrift richten we ons op het ontdekken van nieuwe nisine-varianten en het aanpassen ervan voor biomedische toepassingen. Via genoomonderzoek identificeerden we twee natuurlijk voorkomende korte nisine-varianten: cesin van Clostridium estertheticum en rombocin van Romboutsia sedimentorum, met respectievelijk 3 en 4 ringen in hun peptidestructuren. Daarnaast zijn verschillende strategieën voor lanthipeptide-engineering toegepast, waaronder puntmutaties, constructie van hybride peptiden, incorporatie van onnatuurlijke aminozuren en chemische modificaties. Het doel was om de beperkingen van nisine te overwinnen, zoals oplosbaarheid, stabiliteit, proteasegevoeligheid en specificiteit, om zo de bruikbaarheid ervan voor therapeutische toepassingen te verbeteren. De bevindingen onderstrepen de doeltreffendheid van onze lanthipeptide-engineeringmethodologie bij het genereren van nieuwe antimicrobiële producten en breiden het gereedschap voor de verbetering en ontdekking van peptidegeneesmiddelen uit.

Proefschrift: https://hdl.handle.net/11370/07a9fe3c-b225-4e96-ad33-a11c40c989d1