Dynamic combinatorial and protein-templated click chemistry in medicinal chemistry
| Promotie: | Dhr. M. Mondal |
| Wanneer: | 12 februari 2016 |
| Aanvang: | 12:45 |
| Promotors: | prof. dr. A.K.H. Hirsch, prof. dr. ir. A.J. (Adriaan J) Minnaard |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Science and Engineering |
Nieuwe manier om geneeskrachtige moleculen te vinden
Hoe vind je interessante moleculen die de basis kunnen vormen van een nieuw geneesmiddel? Er zijn verschillende manieren om dit aan te pakken, maar die hebben allemaal hun nadelen. Milon Mondal beschrijft in zijn proefschrift dat fragment-gebaseerd medicijn ontwerp (FGMO, gebaseerd op binding tussen fragmenten van moleculen en een biologisch target molecuul) en structuur-gebaseerd medicijn ontwerp (SGMO, gebaseerd op de3D structuur van het target molecuul) nog een aantal uitdagingen kennen, zoals het risico gerelateerd aan de novo SGMO. Daarnaast zijn ze tijdsintensief aangezien ze de synthese en validatie van de bindingswijze van ieder derivaat in de fragment/hit-optimalisatie cyclus met zich meebrengen.
Mondal probeerde in zijn onderzoeksproject deze belemmeringen te overwinnen door FGMO en de novo SGMO projecten te combineren met dynamische combinatorische chemie (DCC) of eiwit-gerichte klikchemie (EGKC). Dit maakt identificatie/optimalisatie van hits/leads meer efficiënt. Mondal testte zijn aanpak in aspartaatprotease endothiapepsin als een modelsysteem.
De belangrijkste resultaten uit het werk van Mondal zijn: 1) de ontwikkeling van een krachtige techniek die de novo SGMO en DCC combineert om snel nieuwe hits te identificeren, 2) de ontwikkeling van een efficiënte aanpak die fragment-linken en DCC combineert om hit-to-lead optimalisatie te versnellen, 3) optimalisatie van een eerste hit, 4) de ontwikkeling van een techniek die fragment-groeien combineert met DCC voor een snelle optimalisatie van een fragment, en 5) de ontwikkeling van een methode die fragment-linken/optimalisatie en EGKC combineert om het hit-identificatie proces te versnellen waarbij gebruik werd gemaakt van het aspartaatprotease endothiapepsin als modelenzym.
Gebaseerd op deze resultaten concludeert Mondal worden dat verscheidene combinaties van computationele en analytische technieken synergetisch zijn en de identificatie/optimalisatie van hits/leads voor het aspartaatprotease endothiapepsin faciliteren.
Milon Mondal voerde zijn promotieonderzoek uit bij de afdeling Bio-organic Chemistry van het Stratingh Institute.