Exploring multicomponent reactions

Gebruik nieuwe startmaterialen in multicomponent-reacties

Het promotieonderzoek van Edwin Kroon focust zich voornamelijk op het gebruik van nieuwe startmaterialen in multicomponent-reacties en op de ontwikkeling van kleine moleculen die zich richten op AGC-kinasen.

De aard van de startmaterialen in multicomponent-reacties maken deze reacties tot een veelzijdig alternatief ten opzichte van klassieke chemie in de synthese van complexe organische moleculen of farmaceutische producten. De reden waarom multicomponent-reacties zoveel aandacht hebben gekregen, is omdat ze enkele voordelen hebben ten opzichte van klassieke chemische methodes. Ze hebben een hoge atoomeconomie, zijn efficiënt, zijn goed te gebruiken voor parallel-synthese en de hoeveelheid moleculen die gemaakt kunnen maken is enorm.

Veel aspecten in de cel worden gereguleerd door de fosforylering van eiwitten, een proces dat wordt uitgevoerd door kinasen. Hun belangrijkste functie is signaaltransductie in de cel door het veranderen van de activiteit van een substraat. Een familie van kinasen, de AGC-kinasen, speelt een belangrijke rol in het reguleren van fysiologische processen die relevant zijn voor onder andere het metabolisme, groei en proliferatie van de cel. Hierdoor kunnen veranderingen in deze processen grote consequenties hebben. De twee belangrijkste ziekten die geassocieerd worden met AGC-kinasen zijn kanker en diabetes mellitus type 2, maar ook zijn ze gelinkt aan het veroorzaken van verschillende erfelijke syndromen.

Kroon heeft onder meer de algemene aspecten van de kinase PDK1 beschreven alsmede de allosterische holte op dit eiwit, de PIF pocket. Voor de PIF pocket heeft hij een nieuwe scaffold ontworpen, gemaakt en getest. Enkele van deze moleculen behoren tot de meest actieve van dit moment, maar de farmacokintetische eigenschappen laten nog te wensen over. Daarnaast heeft Kroon beta-cyanoethyl isocyanide geintroduceerd in de Ugi-tetrazoolreactie, dit isocyanide kan verwijdert  worden. Het verwijderen van deze groep blijkt snel te gaan onder milde reactiecondities en is daarmee een waardevol alternatief voor bestaande verwijderbare isocyaniden.

Edwin Kroon voerde zijn promotieonderzoek uit bij de afdeling Drug Design van onderzoekschool GRIP.

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/7dc4297e-7b0c-4c0b-bc7d-3eeda2ed9f76