Press/Media items

Small molecules tegen SARS-CoV-2

Press/Media: Public Engagement ActivitiesProfessional

03/08/2020

 

Small molecules tegen SARS-CoV-2

Erwin Boutsma | maandag 3 augustus 2020

Een beter model van de 3D-structuur van het genoom van het coronavirus levert aanknopingspunten voor therapie.

Een collega van Danny Incarnato noemt diens werk aan SARS-CoV-2 ‘elegant en vernieuwend’. Vernieuwend omdat Incarnato, universitair docent moleculaire genetica aan de Rijksuniversiteit Groningen, kijkt naar de 3D-structuur van het RNA van SARS-CoV-2 als aanknopingspunt voor de ontwikkeling van een medicijn, en niet naar de eiwitten, zoals de meeste onderzoekers doen.

‘De 3D-structuur van RNA kan veel beter geconserveerd zijn dan de eiwitten, dus er is minder kans dat een eventueel medicijn naar verloop van tijd onwerkzaam wordt als het virus muteert’, vertelt Incarnato. Dát het virus muteert, lijkt een gegeven. Het type virus waartoe SARS-CoV-2 behoort, staat erom bekend. ‘Kijk maar naar influenza: een vaccin is gemiddeld maar een jaar effectief, daarna is het virus weer gemuteerd.’

Cruciale structuur

SARS-CoV-2 is net als influenza een single-stranded RNA-virus. Het genetisch materiaal bestaat uit een enkele streng RNA die daardoor kan ‘terugvouwen op zichzelf’ en op die manier min of meer stabiele 3D-structuren kan vormen. ‘Die structuren spelen bijvoorbeeld een rol bij de replicatie van het virus en het verpakken van het genoom in de virusenvelop’, legt Incarnato uit.

‘De 3D-structuur van RNA kan veel beter geconserveerd zijn’

Incarnato en zijn team gebruikten een combinatie van in-vitro-RNA-folding, multiplex PCR, mutatieanalyse en predictieve software om een idee te krijgen van de 3D-structuur van het virusgenoom. ‘Kleinere delen waren al eerder in kaart gebracht, wij hebben het voor het eerst voor het complete genoom van 30.000 bases gedaan’, licht Incarnato toe. De validatie van zijn methode komt van het feit dat de structuur van de al eerder in kaart gebrachte delen correct werd voorspeld door zijn methode.

‘Sommige delen van SARS-CoV-2 en verwante coronavirussen zijn sterk geconserveerd’, vertelt Incarnato. ‘Daarnaast vonden we dat zo’n 8 % van het genoom van SARS-CoV-2 covariatie vertoont.’ Covariatie betekent dat de ene structuurverstorende mutatie wordt opgeheven door een andere mutatie, wat een zeer sterke aanwijzing is dat een bepaalde structuur cruciaal is voor het virus. Het is bijvoorbeeld bekend van andere coronavirussen, waaronder SARS uit 2003, dat een zogenoemde pseudo­knot essentieel is om de translatiemachinerie tijdens eiwitsynthese terug te laten springen, zodat een tweede eiwit, dat overlapt met het eerste, ook wordt gesynthetiseerd.

Druggable pockets

Het onderzoek, dat Incarnato in juni aanbood aan Molecular Cell, identificeerde verschillende nieuwe structuren. Incarnato noemt ze druggable pockets. Dat zijn potentiële doelwitten voor een medicijn. Het idee is dat een small molecule dat precies in zo’n pocket past, een belangrijke interactie verstoort en zo het virus minder effectief maakt.

De follow-up van zijn onderzoek richt zich dan ook op het ontwikkelen en testen van dergelijke small molecules voor therapeutische toepassing. ‘Die expertise ligt buiten mijn eigen lab’, zegt Incarnato. ‘We zijn daarom al een samenwerking gestart met John Schneekloth aan het Amerikaanse NIH, die een expert is op dat gebied.’

Het vervolgtraject zal aanmerkelijk meer tijd kosten dan de slechts anderhalve maand die Incarnato nu nodig had om dit onderzoek te doen. ‘We hadden veel van onze tools al liggen, omdat ik twee jaar eerder vergelijkbaar onderzoek deed aan influenza’, vertelt hij. ‘En ik heb de afgelopen periode wel veel van mijn promovendi gevraagd, ja.’

BioRxiv

Foto bijschrift

Linksboven: een SARS-CoV-2 virusdeeltje. Rechtsboven: een schematische weergave van het complete RNA-genoom in het virusdeeltje, deels terugvouwend op zichzelf. Linksonder: een 3D-weergave van een segment van het genoom dat potentieel interessant is als target voor een medicijn. Rechtsonder: een vereenvoudigde moleculaire representatie van het bewuste segment.

References

ID: 130607915