Press/Media items

Hoe een linkerhand in een rechterwant past - Transporteiwit accepteert zowel D-aspartaat als L-aspartaat

Press/Media: Public Engagement ActivitiesAcademic

25/04/2019

Veel biomoleculen bestaan in twee spiegelbeeldige versies, zoals een linker- en rechterhand. Cellen gebruiken doorgaans de linkshandige versie van aminozuren om eiwitten te maken en de mechanismen waarmee ze die aminozuren opnemen delen die voorkeur. Nu hebben RUG onderzoekers laten zien dat een transporteiwit uit micro-organismen allebei de versies van het aminozuur aspartaat net zo gemakkelijk verwerkt. Een analyse van de structuur van deze transporter laat zien waarom dat zo is. De resultaten zijn op 24 april gepubliceerd in het tijdschrift eLife.

De voorkeur die het leven heeft voor één ‘hand’ is al meer dan een eeuw bekend. Veel organische moleculen bestaan in twee versies met dezelfde chemische formule en dezelfde verbindingen tussen atomen, terwijl ze qua structuur elkaars spiegelbeeld zijn. In de evolutionaire geschiedenis van het leven is in sommige gevallen een voorkeur voor de L-versie ontstaan, terwijl in andere gevallen het spiegelbeeld (D-versie) de voorkeur kreeg. Dit kan een probleem zijn bij de productie van geneesmiddelen, wanneer maar één versie effectief is terwijl de andere versie bijwerkingen veroorzaakt.

Gianluca Trinco en Valentina Arkhipova demonstreren spiegelbeeldige handen | Foto D. SlotboomGianluca Trinco en Valentina Arkhipova demonstreren spiegelbeeldige handen | Foto D. Slotboom

Verrassend

‘Organismen gebruiken de L-versie van aminozuren om eiwitten te maken, maar ze gebruiken soms ook een D-versie, bijvoorbeeld in de celwand’, legt RUG-hoogleraar Biochemie Dirk Slotboom uit. In het centraal zenuwstelsel van zoogdieren bevindt zich een transporteiwit voor de neurotransmitter L-glutamaat, dat ook het aminozuur aspartaat accepteert. ‘En dat blijkt te gelden voor zowel L-aspartaat als D-aspartaat.’

Die observatie was verrassend: omdat L-aminozuren belangrijk zijn voor cellen is het logisch dat transporteiwitten selectief zijn en alleen die L-vorm opnemen. Slotboom: ‘Dat kan door het verschil in structuur. Een transporteiwit herkent structuren die precies passen op de bindingsplaats.’ En net zoals het onmogelijk is een linkerhand in een rechter handschoen te krijgen, zouden D-aminozuren niet moeten passen op de bindingsplaats van een transporteiwit dat is geëvolueerd om de L-versie op te nemen.

Bindingsplaats

Er waren nog geen onderzoeken naar de structuur gedaan van het transporteiwit uit het centraal zenuwstelsel, om te ontdekking waarom dat hier wel kan. Dus besloten Slotboom en zijn collega Albert Guskov, adjuncthoogleraar en hoofd van het Biomoleculaire Röntgenkristallografie lab, dit op te pakken. Hun postdoc Valentina Arkhipova analyseerde de structuur van het transporteiwit terwijl promovendus Gianluca Trinco functioneel onderzoek naar het transport verrichtte. Bij hun onderzoek gbruikten zij een homoloog transporteiwit uit micro-organismen, dat een bindingsplaats bezit dat bijna identiek is aan die van het zoogdier-eiwit.

L- en D-aspartaat op de bindingsplaats van het transporteiwit | Illustratie Valentina ArkhipovaL- en D-aspartaat op de bindingsplaats van het transporteiwit | Illustratie Valentina Arkhipova

De proeven van Trinco wezen uit dat beide vormen van aspartaat op dezelfde manier werden getransporteerd, aangedreven door de verplaatsing van drie natrium ionen. ‘Daarnaast bleek de efficiëntie van het transport voor beide vormen gelijk te zijn’, zegt hij. Arkhipova bestudeerde de structuur van de bindingsplaats, wanneer daar L- of R-aspartaat aan vast zat. Zij zag dat D-aspartaat op die bindingsplaats paste met slechts kleine veranderingen in de structuur. ‘Cruciaal is dat er voldoende ruimte bleek te zijn om de afwijkende structuur van D-aspartaat te binden. Die bindingsplaats is dus niet een handschoen, maar meer een ruime want’, vertelt Arkhipova.

Neurotransmitter

In micro-organismen transporteert het eiwit alleen aspartaat, dat de cellen gebruiken om eiwitten te maken maar ook als brandstof of als bron van stikstof. In zoogdieren transporteert het homologe eiwit in het centraal zenuwstelsel ook het aminozuur glutamaat. Daar speelt het aminozuur een rol als neurotransmitter. Het transporteiwit verwijdert L-glutamaat uit de zogeheten synaptische spleet, waar het zenuwsignalen doorgeeft naar een volgend zenuwcel.

Er zijn aanwijzingen dat aspartaat ook kan dienen als neurotransmitter. In dat geval zouden zowel L- als D-aspartaat die rol vervullen, zegt Slotboom. ‘De affiniteit voor beide typen aspartaat is erg hoog, wat lijkt te wijzen op een specifieke functie. Dit suggereert dat ook D-aspartaat ergens voor wordt gebruikt.’ Interessant is dat het transporteiwit geen D-glutamaat kan opnemen. Dit lijkt een kwestie van ruimte: glutamaat heeft een extra methylgroep in vergelijking met aspartaat. ‘En in D-glutamaat zit die extra groep vermoedelijk in de weg zodat het niet op de bindingsplaats past.’ Hier past de D-vorm dus zelfs niet in een want.

Referentie: Valentina Arkhipova, Gianluca Trinco, Thijs W Ettema, Sonja Jensen, Dirk J Slotboom, Albert Guskov: Binding and transport of D-aspartate by the glutamate transporter homolog GltTk . eLife 24 April 2019. DOI 10.7554/eLife.45286.001

References

Related Publications
  1. Binding and transport of D-aspartate by the glutamate transporter homologue GltTk

    Arkhipova, V. I., Trinco, G., Thijs, E., Jensen, S., Slotboom, D. & Guskov, A., 1-May-2019, In : eLife. 8, e45286.

    Research output: Contribution to journalArticleAcademicpeer-review

View all (1) »

ID: 81191120