Press / Media items

Complexe eiwitten onderzoek ik liever niet alleen

Press / Media: Research

23/01/2017
C2W Platform for professionals in chemistry and life sciences Harmen Kamminga | maandag 23 januari 2017 Celbiologie, Proteomics Biochemicus Arjan Kortholt maakt deel uit van het consortium dat in 2016 de complexe 3D-structuur van het parkinsoneiwit LRRK2 beschreef. Intensieve samenwerking is in zijn ogen hierbij onontbeerlijk. Dat leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) met ontspoorde kinase-activiteit samenhangt met typische verschijnselen van de ziekte van Parkinson, is al een jaar of tien bekend. LRRK2 zit in dopamineproducerende zenuwcellen in de substantia nigra in de hersenen. Maar er is weinig bekend over de biologische functie en de precieze werking van lark two. Ook de ruimtelijke structuur ophelderen bleek problematisch. Voor een rechtstreekse aanpak met röntgenkristallografie was LRRK2 met 286 kDa te groot en te beweeglijk. Geen succes Pogingen van farmaceutische bedrijven om zonder structuurinformatie medicatie in de vorm van kinase-inhibitoren te ontwikkelen, hadden geen succes. LRRK2 uitschakelen leidde in experimenten tot hevige bijwerkingen, in longweefsel en nieren van apen en knaagdieren. In 2010 bracht de Michael J. Fox Foundation for Parkinson’s Research (MJJF) daarom onderzoekers van vijftien instellingen in de VS en Europa in een consortium bijeen om de 3D-structuur van LRRK2 op te helderen. Via massaspectrometrie, elektronenmicroscopie, chemische crosslinking en integratieve modellen op basis van homologe domeinen, droeg elke groep bij aan de structuuropheldering. Eind juni 2016 publiceerden zij hun bevindingen in PNAS. ‘LRRK2 blijkt zeer compact en bestaat uit twee monomeren. Die compacte vorm maakt communicatie tussen de verschillende delen mogelijk. We verwachten dat alle domeinen een rol spelen bij de regulatie’, vat Arjan Kortholt, van de afdeling moleculaire celbiologie van de Rijksuniversiteit Groningen, de bevindingen beknopt samen. Dictyostelium Kortholt is de enige Nederlander tussen de 22 auteurs van het PNAS-artikel. Aanvankelijk onderzocht hij chemotaxis bij de slijmzwam Dictyostelium discoideum. Daar stuitte hij op complexe G-eiwitten met Ras-domeinen. ‘Heel complexe eiwitten met meerdere actieve domeinen. Dat leek mij een leuke puzzel’, vertelt de biochemicus. Enkele jaren later bleek het aan parkinson-mutaties gelinkte LRRK2 tot dezelfde groep eiwitten te behoren en werd Kortholt gevraagd zijn kennis in dit onderzoek in te brengen. Inmiddels helpen de technieken en contacten uit het veel beter gefinancierde parkinson-onderzoek ook het meer fundamentele chemotaxis-onderzoek verder. Niet klaar Ook met LRRK2 is Kortholt voorlopig niet klaar. ‘Samen met de groep in Tübingen proberen we de structuur in nog hogere resolutie op te helderen. Juist nu waarschijnlijk alle delen te gebruiken zijn als doelgebied voor medicatie is het nuttig om tot op aminozuurniveau de interacties in het eiwit te kennen.’ Schakel Het onderzoek naar de functie en werking van LRRK2 zal volgens Kortholt nog vaak schakelen tussen humane cellen en bacteriën of bijvoorbeeld Dictyostelium. ‘Er zijn aanwijzingen dat LRRK2 een rol speelt bij het transport in de cel, in de membranen van mitochondriën, in het cytoskelet, bij de immuunrespons en bij celdood van motorneuronen. Dat het eiwit in zeer geconserveerde vorm voorkomt, van bacteriën tot en met mensen, en dat mutaties hevige defecten geven, zijn ook indicaties dat we met een belangrijke schakel van doen hebben.’ Kortholt werkt daarbij liever niet alleen. ‘Het is te veel om helemaal zelf uit te zoeken. Samen kom je sneller verder. De wekelijkse videoconferenties met andere disciplines in het consortium zorgen ervoor dat we allemaal gefocust blijven, zonder dat er tunnelvisie ontstaat. Ik ben ervan overtuigd dat al over enkele jaren de eerste medicijntrials plaatsvinden. Deze manier van werken doet mij inzien dat we voor het oplossen van de echt complexe puzzels nog veel meer de samenwerking moeten op zoeken.’

ID: 47856851