Mechanosensation at the molecular level

Hoe kanalen in celmembraan reageren op mechanische krachten

Duygu Yilmaz onderzocht de manier waarop fysieke krachten kanaaltjes in de celmembraan kunnen openen of sluiten. Dit onderzoek leverde nieuw fundamenteel inzicht op in mechanotransductie, dat is gebruikt om kunstmatige systemen voor de afgifte van geneesmiddelen te ontwerpen.

Cellen reageren op tal van chemische signalen, maar ook op eenvoudige fysieke krachten zoals rek. Mechanotransductie, de omzetting van fysieke kracht in biochemische informatie, staat aan de basis van de ontwikkeling en fysiologie van organismen. Fysieke krachten regelen een breed scala aan fysiologische processen en de ontregeling van mechanische reacties draagt bij aan belangrijke menselijke ziekten.

Uitgebreid onderzoek is uitgevoerd om te ontrafelen hoe mechanische krachten worden omgezet in biochemische signalen en hoe mechanotransductie de functie van de cel beïnvloedt. Ondanks alle inspanningen is het moleculaire mechanisme dat ten grondslag ligt aan mechanosensatie nog onbekend.

Op moleculair niveau veroorzaken mechanosensitieve kanalen, cellulaire sensoren die de mechanische stimulans in de celmembraan voelen, de mechanosensatie. Het onderzoek van Duygu Yilmaz richt zich op een beter begrip van mechanosensatie op moleculair niveau, met behulp van een van de ‘eenvoudigste’ mechanosensors: het ‘Mechanosensitive channel of Large conductance’ (MscL) van de bacterie Escherichia coli.

Zij veranderde MscL en onderzocht het openingsmechanisme door gebruik te maken van verschillende methoden, Ion Mobility Mass Spectrometry (IM-MS), electron paramagnetische resonantie spectroscopie (EPR) en fluorescentiespectroscopie.  Met deze methoden zijn zowel lokale als globale conformationele veranderingen die beginnen in een zeer vroeg stadium van de opening van het kanaal, opgehelderd.

De informatie over het moleculaire mechanisme uit dit onderzoek is toegepast in de ontwikkeling van een tweecomponenten geneesmiddelafgiftesysteem met liposomen. Daarnaast hebben we ook ion-doorlaatbare amfifielen die ionkanalen nabootsen, ontworpen.

De resultaten laten een gedetailleerder beeld zien van de opening van MscL. De technieken die Yilmaz heeft ontwikkeld kunnen ook van toepassing zijn om de dynamiek van andere membraaneiwitten te onderzoeken.

Duygu Yilmaz (Ankara, Turkije) verrichtte haar onderzoek bij het onderzoeksinstituut GBB (Groningen Biomolecular Sciences and Biotechnology Institute) van de faculteit Wiskunde en Natuurwetenschappen. Het onderzoek is gefinancierd uit een ERC Starting Grant, toegekend aan co-promotor dr. Aramagan Koçer.