Biochemical and structural characterization of Roco4

Slijmzwam helpt onderzoek naar Parkinson

Parkinson is een chronische neurodegeneratieve ziekte die door het afsterven van dopaminergische neuronen in een bepaald gebied van de hersenen, de substantia nigra, veroorzaakt wordt. Lange tijd werd aangenomen dat er geen genetische oorzaak was, maar in 2004 zijn verschillende genen geïdentificeerd die geassocieerd zijn met de ziekte van Parkinson, waaronder het gen dat voor LRRK2 ("leucine-rich repeat kinase 2") codeert.

Parkinson-gerelateerde mutaties zijn gevonden in bijna alle domeinen van dit LRRK2 eiwit. Een nauwkeurige biochemische en structurele analyse van LRRK2 was tot nu toe  niet mogelijk aangezien LRRK2 en fragmenten daarvan nauwelijks of helemaal niet kunnen worden opgezuiverd. Daarom richtte Bernd Gilsbach zich op een homoloog eiwit van de slijmzwam Dictyostelium discoideum genaamd Roco4.

Roco4 lijkt sterk op LRRK2 en fragmenten van dit eiwit kunnen in voldoende hoeveelheid en kwaliteit worden gezuiverd, zodat gedetailleerde studies mogelijk zijn. In zijn promotieonderzoek heeft Gilsbach aangetoond dat Roco4 een uitstekend model is voor de analyse van LRRK2.

Door studies met Roco is het mogelijk de verhoogde kinase-activiteit van de meest voorkomende Parkinson-mutatie G2019S te verklaren. De verhoogde activiteit komt tot stand door de vorming van een extra waterstofbrug tussen de gemuteerde serine en glutamine in de regulerende belangrijke alphaC helix. Dit leidt ertoe dat de kinase langer verblijft in de actieve toestand. Dit betere begrip wijst de weg naar mogelijke verbindingen die de schadelijke effecten van de mutatie tegengaan.

Bernd Gilsbach (Lüdinghausen, Duitsland) verrichtte zijn onderzoek bij het onderzoeksinstituut GBB (Groningen Biomolecular Sciences and Biotechnology Institute) van de faculteit Wiskunde en Natuurwetenschappen en deels ook aan het Max Planck Institute for molecular Physiology, Dortmund. Het onderzoek werd deels gefinancierd door de Michael J. Fox Foundation, opgericht door de filmster die zelf aan de ziekte van Parkinson lijdt. Gilsbach werkt nu als postdoc onderzoeker aan de Rijksuniversiteit Groningen.