Development and application of novel scaffolds in drug discovery

Nieuwe scaffolds ontwikkeld met MCR-chemie 

Het onderzoek dat André Boltjes in zijn proefschrift heeft beschreven, omvat de toepassing van Multi Component Reacties (MCR), gericht op uitbreiding van de scaffold-bibliotheek en daaropvolgend de implementatie van deze scaffolds voor de ontwikkeling van farmaceutisch relevante, druglike verbindingen en als hulpmiddel voor diagnostische toepassingen. Ontwikkeling van nieuwe structuren werd bewerkstelligd door toepassing van bi-functionele MCR-componenten of door gebruik van nieuwe uitgangsmaterialen. Toepasbaarheid van de nieuwe scaffolds bleek behoorlijk breed te zijn, met betrekking tot biologische targets zoals anti-kanker en kinases, toepassing als een nieuwe klasse van MRI-contrastmiddelen en peptidomimetica voor nog nieuw te ontdekken targets. Verder toonde een uitgebreide review van één van de jongste MCR's, de Groebke-Blackburn-Bienaymè (GBB)-3CR, affiniteit van de bijbehorende GBB-scaffold met een breed scala van biologische targets. Deze scaffold is nog steeds onderbelicht en vertoont een groot potentieel voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. Daarnaast heeft Boltjes gewerkt aan de verbetering van IMCR's, door het aanpakken van beschikbaarheid en/of problematische toepassing van isocyanides. Deze aanpak wordt getoond in het voorbeeld van de synthese van praziquantel en omvat een belangrijke procedure gebruik makend van een MCR-benadering voor het synthetiseren van een bestaand geneesmiddel, in minder reactiestappen via een geoptimaliseerde reactie, alsmede de in situ vorming van het vereiste isocyanide component vanuit breed beschikbare formamides. Tot slot heeft Boltjes de in dit proefschrift beschreven MCR-scaffolds, succesvol gekoppeld aan nieuwe potentiële targets en werden de resulterende verbindingen toegepast als druglike verbindingen en tevens toegepast buiten de scope van geneesmiddelen onderzoek.

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/328c9b1a-a12e-4704-ba97-348fcc7a29a5