High-throughput profiling of drug-drug interactions in Gram-positive bacteria

Hoe combinaties van oude medicijnen antimicrobiële resistentie kunnen bestrijden

De ontwikkeling van antimicrobiële resistentie is een toenemende bedreiging voor de moderne geneeskunde en de volksgezondheid. Momenteel worden veel strategieën onderzocht om de verspreiding van resistentie tegen te gaan en resistente micro-organismen te bestrijden. Een veelbelovende benadering is het gebruik van combinaties van al goedgekeurde geneesmiddelen, om zo de complexe en lange weg van het ontwikkelen van nieuwe medicijnen te omzeilen.

Elisabetta Cacace  heeft meer dan tweeduizend medicijncombinaties onderzocht in verschillende bacteriën, waaronder Staphylococcus aureus en Streptococcus pneumoniae, die beide bijzonder relevant zijn in het huidige antimicrobiële-resistentie scenario. Door verschillende klassen antibiotica te onderzoeken heeft zij laten zien hoe interacties tussen medicijnen het samenspel tussen hun doelwitten en gen-gen-interacties weerspiegelen. Dit leidt tot inzichten over de werking van geneesmiddelen. Cacace concludeert dat interacties tussen medicijnen onderhevig zijn aan dezelfde evolutionaire beperkingen als cellulaire netwerken, waarbij interacties tussen medicijnen, de evolutionaire relatie tussen bacteriën reflecteert.

Verder heeft Cacace de impact op de bacterie S. aureus onderzocht van ruim drieduizend combinaties van antibiotica met niet-antimicrobiële medicijnen. Zij vond zowel veelbelovende synergiën tussen medicijnen die effectief waren tegen multiresistente klinische S. aureus-isolaten, maar ook wijdverspreid antagonisme, dat de werkzaamheid van antibiotica kan belemmeren.

Tenslotte hebben we afzonderlijke medicijnen getest op gen deletie verzamelingen en de data van medicijn-interacties en medicijn-gen interacties geïntegreerd. Met behulp van deze data en machine learning was zij in staat interacties tussen medicijnen te voorspellen op basis van medicijn-gen interacties. Dit heeft geleid tot de identificatie van genen die betrokken zijn bij medicijn-interacties, en tot nieuwe inzichten in de genetische achtergrond van de werking van medicijn-interacties op bacteriën.

Het promotieonderzoek van Elisabetta Cacace vond plaats bij de afdeling Moleculaire Genetica van het Groningen Biomolecular Sciences and Biotechnology Institute (GBB) met externe financiering.

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/479a681d-c1bc-41ec-8438-d4a5a8f23263