Diverse substrate scaffolds by multicomponent reactions and protein structural dynamics by single-molecule FRET

MCR-chemie kan medicijnontwikkeling versnellen

Ruixue Xu ontwikkelde een methode om toegang te verkrijgen tot diverse structuren van substraten door middel van multicomponent(MCR)reacties. De uitstekende manoeuvreerbaarheid en efficiëntie van multicomponentreacties in combinatie met high-throughput synthese maken het mogelijk om grote synthesegegevens te verkrijgen. Hierdoor is het mogelijk om de chemische ruimte dieper te verkennen op een snelle, goedkope en milieuvriendelijke manier. Gekoppeld aan high-throughput screeningmethodes kan dit het vroege stadium van het medicijnontdekkingsproces versnellen. Ook toonde Xu aan dat tweelobbige eiwitten met een gemeenschappelijke primordiale gestructureerde kern die gediversifieerd zijn tot transcriptie factoren, enzymen en extra-cytoplasmatische transport-gerelateerde eiwitten door evolutionaire modificaties, hoofdzakelijk aan de uiteinden, zorgt voor verschillende structurele dynamiek. Substraatbindend domein 2, een van die tweelobbige eiwitten, ondergaat grote conformationele veranderingen na binding met een ligand. De allosterische koppeling van substraatbindend domein 2 is specifiek voor L-glutamine, terwijl het aanpassen van structurele dynamieken van het eiwit deze gebruikt kan worden voor additionele liganden. Kennis over de moleculaire determinanten van deze specificiteit en/of de intramoleculaire allosterische communicatie is kritisch om eiwitevolutie en ontwikkeling van therapieën te begrijpen. Ontwerpen van medicijnen heeft niet alleen voordeel van extensieve bibliotheken van verbindingen, maar ook van betere kennis over de targets van de medicijnen. Dit geldt met name voor de zeer dynamische, omdat de validatie van de bindingsplaats mogelijk nog niet bestaat voor de PDB structuur.

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/c5af0504-bae7-4317-a93c-67d494865f5f