MIF-CD74 interaction as a promising target in drug discovery

MIF-CD74 interactie als een veelbelovende target voor medicijnenonderzoek

MIF is een cytokine dat een sleutelrol speelt bij aangeboren en adaptieve immuunreacties. De activiteit ervan heeft een relatie met de ontwikkeling van meerdere ontstekingsziekten en kanker. MIF oefent zijn biologische functies uit door de interactie met zijn cellulaire receptoren zoals CD74. Vandaar dat MIF-CD74-binding wordt beschouwd als een veelbelovend doelwit bij de ontwikkeling van therapeutische middelen voor MIF-cytokine gerelateerde ziekten.

Tjie Kok Go heeft de productie van het gezuiverde CD74-eiwit in bacteriën succesvol verbeterd, wat een belangrijke stap is in de ontwikkeling van een MIF-CD74-bindingsassay. Bovendien heeft hij nieuwe typen MIF-remmers ontwikkeld. Het eerste type werd geïdentificeerd uit een verzameling verbindingen met een divers substitutiepatroon rond een chromeen-skelet. Screening van deze verzameling verbindingen leverde verschillende ‘hits’ op met IC50 waardes in het lage micromolaire bereik. Pre-incubatie en verdunningstesten gaven aan dat de remmers reversibel aan MIF binden. Enzym-kinetische analyse van de meest krachtige remmer toonde aan dat de remmers niet direct binden in de ‘active site’ voor het substraat 4-HPP. Verdere karakterisering van de nieuw geïdentificeerde remmers in bindingstudies voor MIF-CD74 is nodig evenals verdere karakteriseringen in testen voor MIF cytokine-activiteit en in relevante ziektemodellen. Voor het tweede type MIF-remmers hebben we gebruik gemaakt van structuur gebaseerd ontwerp uitgaande van bekende remmers met een triazool-fenol kernstructuur. De waargenomen structuur-activiteitsrelaties suggereren dat het triazool-fenol een veelbelovende kernstructuur is voor systematische cycli van ontwerp en synthese om de structuuractiviteitrelaties voor MIF-binding op te helderen.

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/9c6a87c6-16eb-401a-a869-266b5fb0d0e2