Skip to ContentSkip to Navigation
Over ons Actueel Evenementen Promoties

'’Replication-stress induced mitotic aberrancies in cancer biology’’

Promotie:dr. P.M. Schoonen
Wanneer:22 mei 2019
Aanvang:14:30
Promotor:prof. dr. M.A.T.M. (Marcel) van Vugt
Copromotor:prof. dr. ir. F. (Floris) Foijer
Waar:Academiegebouw RUG
Faculteit:Medische Wetenschappen / UMCG
'’Replication-stress induced mitotic aberrancies in cancer
biology’’

Selectief doden van kankercellen

Eén van de belangrijkste uitdagingen voor de behandeling van kanker is dat kankercellen effectief verwijderd worden, terwijl gezonde weefsels gespaard blijven. Schoonen stelt dat hiervoor meer begrip nodig is van specifieke eigenschappen van kankercellen, om deze selectief te doden. Voorbeelden van een dergelijke strategie zijn PARP-remmers, die selectief celdood veroorzaken in tumorcellen met een mutatie in het BRCA1-gen of in het BRCA2-gen. Echter, hoe PARP-remmers deze tumorcellen doden is momenteel onbekend.

Schoonen had als doel van zijn proefschrift inzicht te verkrijgen in de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan de gevoeligheid voor PARP-remmers van kankercellen met een defect in homologe recombinatie (HR), teneinde deze informatie te gebruiken om nieuwe combinatietherapieën te kunnen ontwikkelen. Tevens had hij als doel manieren te vinden om kankercellen met replicatiestress selectief te kunnen doden.

Hij toonde in zijn proefschrift aan dat PARP-remmers de stabiliteit verslechteren van essentiële structuren voor de verdubbeling van DNA (replicatievorken) in HR deficiënte kankercellen. Verder ontdekte hij dat PARP-remmers resulteren in DNA-beschadigingen tijdens DNA-replicatie, die vervolgens resulteren in defecten in chromosoomverdeling tijdens de kerndeling (mitose); zogenaamde ‘chromatinebruggen’. Indien chromatinebruggen niet tijdig worden opgelost, kunnen kankercellen de laatste fase van de celdeling niet voltooien en volgt celdood. Deze bevindingen tonen aan dat het doorlopen van mitose essentieel is voor de effectiviteit van PARP-remmers. Bovendien laat hij zien dat farmacologische deactivatie van ATR kinase, een belangrijke regulator van de celcyclus, de effecten van PARP-remming potentieert. ATR-inhibitie resulteerde in vervroegde toetreding in mitose, waardoor meer chromatinebruggen ontstaan. Dit kan het potentiërende effect van ATR-remming verklaren. Defecten tijdens mitosis zijn niet uitsluitend een gevolg van PARP-remming. Ook replicatiestress als gevolg van een opregulatie van oncogenen resulteerde in chromatinebruggen. Kankercellen met mitotische defecten als gevolg van oncogen-geïnduceerde replicatiestress waren vervolgens versterkt gevoelig voor de remming van ATR en het vergelijkbare WEE1 kinase.

 

CV Pepijn Schoonen

Pepijn Schoonen (1989) studeerde Life, Science and Techonology aan de Rijksuniversiteit Groningen (RUG). In 2011 startte Pepijn met de masteropleiding Biomedical Sciences aan de RUG. Eind 2013 begon hij met zijn promotieonderzoek bij de afdeling Medische Oncologie onder leiding van prof. dr. Marcel van Vugt. Hij is momenteel werkzaam als docent Medische Fysiologie bij de afdeling Biomedische Wetenschappen van cellen en systemen binnen de sectie Anatomie en Medische Fysiologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen. De titel van zijn proefschrift luidt: “Replication-stress induced mitotic aberrancies in cancer biology”.