Compartmentalized cAMP Signaling in COPD Focus on Phosphodiesterases and A-Kinase Anchoring Proteins
| Promotie: | Mw. H. (Haoxiao) Zuo |
| Wanneer: | 28 juni 2019 |
| Aanvang: | 16:15 |
| Promotors: | M. (Martina) Schmidt, Prof, prof. dr. V.O. Nikolaev |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Science and Engineering |
cAMP-compartimenten in longcellen blootgesteld aan sigarettenrook
Haoxiao Zuo heeft in haar proefschrift de rol van cAMP-compartimenten onderzocht in longcellen die werden blootgesteld aan sigarettenrook, waarbij zowel klassieke farmacologische onderzoekmethodes als ook nieuwe fluorescerende markers werden gebruikt. Cyclisch AMP (cAMP) is een signaalstof in cellen die een belangrijke rol speelt bij de verwijding van bronchiën en bij de onderdrukking van ontstekingsreacties in de longen. cAMP is daarom een effectieve target bij de huidige behandeling van verschillende longaandoeningen. Maar bestaande geneesmiddelen die cAMP moduleren verliezen na verloop hun werking, of vertonen bijwerkingen. cAMP reguleert functies op verschillende plekken en momenten in de cel. Meer kennis over fluctuaties van cAMP (door vorming en afbraak), en over de precieze werking van cAMP in de verschillende compartimenten zal naar verwachting bijdragen aan herkenning van nieuwe alternatieve aangrijppunten voor geneesmiddelen (met mogelijk meer efficiëntie en minder bijwerkingen).
Zuo heeft vooral gekeken naar de zogenaamde fosfodiesterases (PDEs) en A-kinase anchoring proteins (AKAPs). Zij vond dat blootstelling aan sigarettenrook leidde tot verhoogde expressie (mRNA en eiwit) en activiteit van PDE3 en PDE4, wat zeer waarschijnlijk effecten heeft op specifieke intracellulaire cAMP pools. Daarnaast werd PDE8 gekarakteriseerd als veelbelovende nieuwe target die waard is verder onderzocht te worden. In het laatste deel van het proefschrift wordt aangetoond dat enkele AKAPs (Ezrin, Yotiao en AKAP95) verantwoordelijk zijn voor de omvorming van epitheel naar mesenchym door TGF-β1 (en sigarettenrook). Samengevat kan worden gesteld dat PDEs en AKAPs, eiwitten die een belangrijke rol spelen bij organisatie van cAMP compartimenten, veelbelovende targets zijn om longziektes te behandelen.