Molecular mechanisms of endothelial-mesenchymal transition in coronary artery stenosis and cardiac fibrosis

Meer inzicht in ontstaan van trombose en hart- en vaatziekten

Homeostase van het endotheel – de binnenste cellaag in alle bloedvaten – speelt een belangrijke rol in het voorkomen van trombose, ontsteking en bij de regulatie van de vasculaire tonus. Dysfunctie van het endotheel is veelvoorkomend tijdens cardiovasculaire ziekten. Het is daarom belangrijk om meer inzicht te krijgen in de moleculaire mechanismen die leiden tot endotheelceldysfunctie, zodat mogelijk nieuwe aangrijpingspunten gevonden kunnen worden voor de ontwikkeling van innovatieve therapieën tegen cardiovasculaire ziekten.Averse plasticiteit van het endotheel, en de transitie van endotheel naar mesenchym (EndMT) speelt een belangrijke rol in het ontstaan van atherosclerose en de verlidtekening van het hart (cardiale fibrose). Hierbij wordt de inductie van genexpressie van mesenchymale genen niet alleen gereguleerd door de binding van transcriptiefactoren aan het DNA, maar ook door de bereikbaarheid van het DNA voor deze transcriptiefactoren, welke bepaald wordt door epigenetica. Epigenetische modificaties, door alteraties aan histon eiwitten of DNA methylatie, bepalen de toegankelijkheid van het DNA voor transcriptiefactoren. Een tweede regulatoir mechanisme wordt gevonden in microRNAs, die de translatie van messenger RNA naar eiwit posttranscriptioneel kan inhiberen.De transitie van endotheel naar mesenchym is een belangrijke component in de ontwikkeling van atherosclerose (intimale hyperplasie) en hartfalen (cardiale fibrose) en wordt gereguleerd door biomechanische krachten, zoals het patroon van de bloedstroom. In dit proefschrift hebben wij laten zien dat EndMT gereguleerd wordt door MAPK7, EZH2 en microRNAs en gevonden dat de expressie van deze moleculen gedereguleerd is in experimentele modellen voor intimale hyperplasie en in humane coronaire hartziekte. We hebben een aantal belangrijke regulatoren van EndMT geïdentificeerd die mogelijk een therapeutische effect kunnen hebben om de ontwikkeling van intimale hyperplasie of het ontstaan van hartfalen tegen te gaan. Toekomstig onderzoek moet zich op deze mogelijkheid richten.

Byambasuren Vanchin (1986) verrichtte haar onderzoek aan het onderzoeksinstituut GUIDE van het Universitair Medisch Centrum Groningen. Haar nieuwe werkgever is de Mongolian National University of Medical Sciences waar zij als internist aan de slag zal gaan.

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/8fbac6cb-e6cb-490c-9a29-250fe9b3151b