Chemistry-based enzyme detection and inhibition in epigenetics
| Promotie: | Mw. M. (Marilena) Ourailidou |
| Wanneer: | 14 oktober 2016 |
| Aanvang: | 12:45 |
| Promotors: | prof. dr. H.J. Haisma, dr. F.J. (Frank) Dekker |
| Waar: | Academiegebouw RUG |
| Faculteit: | Science and Engineering |
Onderzoek naar de rol van epigenetische modificaties in de regulatie van genexpressie
Er is toenemend bewijs voor de belangrijke rol die weggelegd is voor epigenetische modificaties in de regulatie van genexpressie. Zo wordt een afwijking in de activiteit van ‘chromatin-remodeling’ enzymen geassocieerd met ernstige aandoeningen, zoals ontstekingsziektes en kanker. Marliena Ourailidou legde in haar onderzoek de focus zowel op de ontwikkeling van nieuwe manieren om eiwitmodificaties te detecteren als op de ontwikkeling van laagmoleculaire enzymremmers met potentieel therapeutische toepassingen.
Ourailidoude introduceerde de oxidatieve Heck reactie als een efficiënte, chemoselectieve, bioorthogonale reactie voor de koppeling van aromatische boorzuren met eiwitgebonden alkenen en paste de reactie succesvol toe in een in vitro studie naar eiwitacylatie. Daarnaast heeft zij fotoschakelbare histon deacetylase (HDAC) remmers gepresenteerd als potentiële antikankermiddelen. De remmers zijn getest op verschillende HDAC isovormen en de levensvatbaarheid van cellen die behandeld waren met de remmers werd geëvalueerd. Een van de gemaakte stoffen gaf veelbelovende resultaten in de geactiveerde cis-vorm. Ook zijn azobenzeen analogen van de klinisch toegepaste HDAC1-3 remmer Entinostat ontworpen en gebruikt om het effect van remming van HDAC1-3 op macrofaag gemedieerde ontstekingsreacties te bestuderen. Interessant genoeg vertoonde een van de analogen, die zowel HDAC 1, 2 als 3 remde, een verbeterd anti-inflammatoir profiel ten opzichte van Entinostat. Tenslotte heeft Ourailidou de ontwikkeling van activiteit-afhankelijke labelingsmethode voor de detectie van actief humaan recombinant en endogeen lysine-specifiek demethylase-1 (LSD1) beschreven. Dosisafhankelijke labeling werd waargenomen en controle experimenten ondersteunden een activiteits-afhankelijk labelingsprofiel. De resultaten van gelijktijdige toepassing van LSD1 remmers en de ontwikkelde labelingsmethode waren echter niet eenduidig en verder onderzoek naar het werkingsmechanisme van deze labelingsmethode is daarom nodig.
Marilena Ourailidou promoveert aan de RUG op onderzoek dat zij uitvoerde bij de afdeling Farmaceutische Genmodulatie van GRIP. Het werd gefinancierd door NWO.