Genetic determinants of response to the WEE1 inhibitor AZD1775 in ovarian cancer

Genetische determinanten van de respons op de WEE1-remmer AZD1775 bij eierstokkanker

Hooggradig sereus ovariumcarcinoom (HGSOC) is een agressieve vorm van eierstokkanker met een slechte prognose. Onderzoek naar de behandeling met WEE1 kinase remmer AZD1775 en carboplatinum hebben veelbelovende resultaten opgeleverd bij sommige hooggradig sereus ovariumcarcinoom patiënten, maar niet bij anderen. Dit proefschrift van Maurits Rooda richt zich op het identificeren van genetische tumoreigenschappen, die respons op AZD1775 in hooggradig sereus ovariumcarcinoom verklaren, en op het begrijpen van bijbehorende mechanismen.

We hebben ontdekt dat verlies van de alternatieve eiwit-translatie initiator EIF2A cellen gevoelig maakt voor AZD1775. Daarnaast hebben we vastgesteld dat homeostase van eiwitsynthese verstoord wordt door AZD1775 via celcyclus (CDK2)-en stressrespons (GCN2) afhankelijke mechanismen. De verhoogde gevoeligheid in EIF2A-gemuteerde cellen kan hersteld worden door GCN2-remming. Deze studie onthult een nieuw mechanisme van cytotoxiciteit van AZD1775, namelijk via verstoring van eiwitsynthese.

Hoge expressie van cycline-E1 is beschreven de gevoeligheid voor AZD1775 te verhogen. We beschrijven een studie waarin we de respons op AZD1775 en cisplatinum bestuderen in zeven patiënt-afgeleide sommige hooggradig sereus ovariumcarcinoom modellen. Daarin vinden we niet dat cycline-E1-overexpressie correleerde met gevoeligheid voor AZD1775. We hebben echter wel enkele modellen geïdentificeerd die gevoelig zijn voor AZD1775 in combinatie met cisplatinum, die we verder onderzoeken om de genetische eigenschappen die deze respons verklaren te identificeren.

Tenslotte beschrijven we de resultaten van een CRISPR/Cas9-screening om genetische determinanten van gevoeligheid voor AZD1775 te onderzoeken, wat heeft geleid tot de identificatie van verschillende genen die mogelijk betrokken zijn bij de respons op AZD1775.

Dit onderzoek biedt inzicht in mogelijke mechanismen die de respons op AZD1775 verklaren, en kan uiteindelijk bijdragen aan de ontwikkeling van gepersonaliseerde behandelstrategieën voor sommige hooggradig sereus ovariumcarcinoom patiënten. Deze vinding is belangrijk om de juiste patiënten te selecteren, die reageren op AZD1775.

Proefschrift: https://hdl.handle.net/11370/625fcdb9-4ce7-40f0-9858-f6df9cb2e503