The retromer subunit VPS35 sits at the crossroads of hepatic cholesterol homeostasis, proliferation and liver cancer
De retromer-subeenheid VPS35 bevindt zich op het kruispunt van de cholesterolhomeostase in de lever, celproliferatie en leverkanker.
Het endo-lysosomale netwerk bestaat uit een dynamische verzameling van membraanomsloten organellen die essentieel zijn voor het transport, sorteren en de afbraak van eiwitten zoals receptoren, ionkanalen, transporters en adhesiemoleculen. Deze eiwitten zijn betrokken bij processen als nutriëntdetectie, signaaltransductie en vetstofwisseling, waardoor het netwerk cruciaal is voor cellulaire homeostase. Verstoringen hierin worden geassocieerd met neurodegeneratieve ziekten, lysosomale stapelingsziekten en kanker.
Het retromercomplex, bestaande uit VPS26, VPS29 en VPS35, speelt een sleutelrol bij het endosomaal transport van eiwitten. Hoewel de cellulaire functies van retromer uitgebreid zijn bestudeerd, blijft zijn rol in metabole en fysiologische processen grotendeels onduidelijk. In dit proefschrift onderzochten we de rol van retromer in de lever, met focus op cardiometabole ziekten en leverkanker.
We tonen aan dat retromer essentieel is voor de cholesterolhuishouding door de hepatische cholesterolopname en de lysosomale cholesterolverwerking te reguleren. Verder reguleert VPS35 de celdeling van levercellen op contextafhankelijke wijze. Het controleert celdeling vroeg in het leven, maar niet in de volwassen lever of tijdens leverregeneratie. In een chemisch geïnduceerd leverkankermodel bevordert VPS35 het ontstaan van levertumoren, maar remt het de tumorgroei. Tot slot leidt acute remming van VPS35 tot ernstige leverschade en stimuleert het celdeling van levercellen, wat het belang van retromer voor de algehele levergezondheid onderstreept.
Dit proefschrift van Markus Barbosa toont het belang van het retromercomplex in de lever voor de cholesterolhuishouding en bij leverkanker aan, en benadrukt dat voorzichtigheid geboden is bij het beschouwen van VPS35 als therapeutisch doelwit voor de behandeling van leverkanker.