Control of nanopore formation using external triggers

Aangepaste poriën vernietigen selectief kankercellen

Kanker is wereldwijd de op één na belangrijkste doodsoorzaak. De momenteel meest gebruikte kankertherapieën, zoals chemotherapie, treffen naast de tumor vaak ook gezond weefsel wat zorgt  voor ernstige bijwerkingen. Een alternatief zijn gerichte kankertherapieën, geneesmiddelen met op maat gemaakte activiteit tegen doelen die betrokken zijn bij de ontwikkeling, groei en uitzaaiing van tumoren.

Met behulp van genetische modificatie en gerichte chemische modificatie heeft Natalie Mutter dit soort gerichte kankermedicijnen gemaakt op basis van porievormende toxines. Porievormende toxines binden zich aan het oppervlak van doelwit-cellen en ondergaan dan een structurele metamorfose, wat leidt tot de vorming van poriën op nanoschaal in de cel, die daar uiteindelijk door afsterft.

Als eerste stap heeft Mutter het toxine uitgerust met een molecuul dat zich specifiek bindt aan doelcellen. Vervolgens synthetiseerde zij porievormende toxines, die actief worden door externe triggers. Dit gebeurde door er voor te zorgen dat het toxine wordt gactiveerd door proteolytische splitsing met furine, een protease dat door veel kankercellen in grote hoeveelheden wordt aangemaakt.

Vervolgens koppelde Mutter door licht schakelbare azobenzenen covalent aan het toxine om de toxiciteit van het construct in en uit te kunnen schakelen door bestraling met licht. Uiteindelijk heeft zij een genetisch gecodeerd porievormend toxine gecreëerd dat zowel door proteasen als door licht van verschillende golflengten wordt geactiveerd, dankzij fusie met het op blauw licht reagerende LOV domein. Het is opmerkelijk dat ons fusie-eiwit ook kan worden gebruikt als een screeningplatform om AsLOV2 domeinen te ontwikkelen die worden geactiveerd door groen en rood licht.

Het promotieonderzoek van Natalie Mutter vond plaats bij de afdeling Microbiële Fysiologie Groningen Biomolecular Sciences and Biotechnology Institute (GBB).

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/3a6ccb02-08e7-4081-898e-4ddbd37b79dc