Skip to ContentSkip to Navigation
OnderzoekToponderzoekMaatschappelijke thema'sHealthy AgeingNatural SciencesHealthy ageing mechanisms at the cellular and molecular level

Mechanisms of disease

Inflammation and tissue remodeling in asthma and COPD


prof. dr. H. (Herman) Meurs

Asthma

Age-related modifications in receptor populations, in nervous and non-nervous control mechanisms and in immunological processes in the lung are likely to contribute to the pathophysiology of asthma and COPD as well as the effectiveness of drug treatment of these diseases. Many of these mechanisms converge at the level of inflammation and tissue remodelling, which are key factors in reduced lung function in these diseases. Asthma is a chronic inflammatory airways disease, characterized by (partially) reversible airways obstruction and often associated with allergy. In most cases the disease is manifested already at young age and asthma is the most prevalent chronic disease in children under 15. Part of the asthmatic children develop chronic disease, characterized by acute and more chronic airflow disturbances, the latter due to irreversible airway remodelling that may be due to chronic airway inflammation. Using well established guinea pig and mouse models of allergic asthma, present focus in this area is on the mechanisms involved in allergen-induced tissue remodelling in chronic asthma, in particular with regard to phenotypic changes of airway smooth muscle cells causing increased airway smooth muscle mass, contractility and synthetic function (cytokines, extracellular matrix proteins).

COPD

COPD is another chronic inflammatory airways disease, predominantly associated with tobacco smoke and air pollution (nanoparticles, organic dusts), and characterized by chronic airflow limitation due to inflammation-induced small airway remodelling and emphysema. COPD develops at higher age (> 45 yr) and is predicted to be the third cause of death by disease worldwide in 2020. As in asthma, inflammation-induced tissue remodelling is key to the pathogenesis of this disease. However, the nature of remodelling and the inflammatory processes underlying these tissue changes are fundamentally different. Using guinea pig and mouse models of COPD, processes of inflammation and tissue remodelling are investigated in vivo. Cellular studies are performed using cigarette smoke extract and LPS.

Role of nitric oxide (NO) and arginase in the pathophysiology of asthma and COPD and in the ageing lung


prof. dr. H. (Herman) Meurs

This research addresses mechanisms of inflammation-induced changes in L-arginine homeostasis by NO synthases and arginases, and their role in the development of acute and chronic airway hyperresponsiveness and remodelling in allergic asthma and COPD. We discovered that cytokine-induced arginase activity in the airways may contribute to these processes by causing reduced production of NO, increased production of peroxynitrite, the reaction product between NO and superoxide anion (O2 -), and increased production of polyamines and L-proline. Collectively these processes cause reduced protection against bronchoconstriction, increased inflammation, and remodelling of the airways. In asthmatic patients, we found associations between genetic polymorphisms in arginase isoenzymes and risk of disease development, disease severity and drug responsiveness. Particular focus is on the therapeutic potential of newly developed arginase inhibitors in asthma and COPD. Remarkably, in non-diseased guinea pigs, we have recently demonstrated that increased arginase activity and production of peroxynitrite in the lung with age induces increased airway responsiveness in mature and senescent animals. Perspectives: Novel treatment of asthma and COPD by (inhaled) arginase inhibitors; better understanding of the role of nitrergic stress in lung ageing.

Financial support: Industry, Stichting Astmabestrijding.

Collaborations: Prof. dr. A. Dömling, GRIP, prof.dr. D. Postma, Prof. dr. W. Timens, Prof. dr. P. Elsinga, GRIAC/UMCG; Dr. T.I.F.H. Cremers, Dr. G. Flik, Brains-on-Line, Groningen; Dr. A. Heeres, Syncom, Groningen; Dr. S. Hogg, Angita, Groningen; Dr. H. Maarsingh, Palm Beach Atlantic University, West Palm Beach, USA; Prof. dr. M. Sanderson, University of Massachusetts, Worcester, USA.

De rol van epigenetische veranderingen in ouderdom-gerelateerde ziektebeelden


prof. dr. HJ (Hidde) Haisma; prof. dr. FJ (Frank) Dekker

Veel aandoeningen blijken gepaard te gaan met een veranderde genexpressie. Histon acetylering door histone acetyltransferases (HATs) speelt een belangrijke rol bij de regulatie van genexpressie. Verandering in histon acetylering kan leiden tot leeftijdsafhankelijke herschikking van het chromatine, waardoor het genexpressieprofiel veranderd. Epigenetische veranderingen kunnen de basis vormen voor ouderdomsziektes zoals kanker, ontstekingsziektes en verminderde hersensfuncties. In dit onderzoeksproject worden kleine chemische moleculen ontwikkeld die de activiteit van het histon acetyltransferase kunnen remmen en zo de activatie van specifieke genen blokkeren. De nieuwe moleculen worden getest op hun remming van de enzymactiviteit, remming van histone acetylering en de expressie van (ontstekings)genen en toxiciteit op cellen. Selectieve remmers voor histon acetylering worden toegepast in onstekingen (Schmidt/Meurs, Groningen), kanker (Piwocka, Warsaw) en neurobiology (Eisel, Groningen).

Epigenetic changes in age related diseases


prof. dr. FJ (Frank) Dekker

Many age related diseases turn out to be associated with an altered gene expression. Gene expression is among others regulated by histone acetylation by histone acetyltransferases (HATs) and histone deacetylation by histone deacetylases (HDACs). Changes in histone acetylation can lead to age-dependent reorganization of the chromatin and altered the gene expression profiles, which can form the basis for age-related diseases such as cancer and inflammatory diseases. Our approach focusses on chemistry-based method to detect and inhibit enzyme activity in inflammatory diseases. In this project, small chemical molecules of HATs and HDACs are investigated for their potential to inhibit nuclear factor-B (NF-B) mediated pro-inflammatory gene transcription and their influence on the acetylation profile of relevant proteins in this pathway is investigated using proteomic techniques. In addition, we develop novel labelling techniques to investigate protein acetylation in living cells.

De rol van organeldeling en autofagie in veroudering


prof. dr. IJ (Ida) van der Klei

Moleculair celbiologisch onderzoek waarbij de eencellige gist als modelorganisme voor menselijke cellen wordt gebruikt. Het onderzoek richt zich op de rol van mitochondriën en peroxisomen, celorganellen die belangrijk zijn voor de stofwisseling, maar ook schadelijke stoffen vormen die bijdragen aan veroudering (= afname van levensvatbaarheid en vitaliteit van de cel). Beide organellen vermeerderen zich continu door deling, terwijl er ook continu een aantal wordt afgebroken. Een goede balans in beide processen is belangrijk om de kwaliteit van de organellen optimaal te houden, zodat de hoeveelheid schadelijke stoffen die wordt geproduceerd beperkt blijft. Onderzocht wordt hoe deze balans wordt verkregen.

Samenwerking: prof. Dr. F. Madeo, Institute of Molecular Biosciences, University of Graz, Oostenrijk, Prof. Dr. H. Osiewacz, Johann Wolfgang Goethe-University, Frankfurt, Duitsland, Prof. Dr. R. Erdmann, Ruhr Universität Bochum, Duitsland

De rol van antioxidant enzymen in cel veroudering


prof. dr. IJ (Ida) van der Klei

Waterstof peroxide en zuurstof radicalen zorgen voor schade (oxidatie) aan belangrijke macromoleculen in de cel (eiwitten, lipiden, DNA), waardoor cellen verouderen en uiteindelijk dood kunnen gaan. Er zijn twee organellen in de cel, mitochondriën en peroxisomen, waarin deze schadelijke stoffen worden gemaakt. In dit project wordt gekeken naar de rol van anti-oxidant enzymen in het voorkomen en herstellen van oxidatieve schade.

Samenwerking : prof. Dr. S.D. Kohlwein, prof.dr. F. Madeo, Institute of Molecular Biosciences, University of Graz, Oostenrijk

Systeem biologisch onderzoek naar de rol van celorganellen in replicative veroudering in gist


prof. dr. IJ (Ida) van der Klei

De replicatieve veroudering van gistcellen wordt gebruikt als model systeem voor veroudering van replicerende humane cellen (b.v. stamcellen). Gisten vermeerderen zich door het afsplitsen van een knop, die vervolgens uitgroeit tot een volwassen gistcel. Elke moedercel kan zo’n 25 keer een knop maken. Er bestaan mechanismen die ervoor zorgen dat slechte celonderdelen in de moedercel achterblijven, zodat steeds een zo gezond mogelijke knop ontstaat. Hierdoor gaat de levensvatbaarheid van de moedercel achteruit en gaat deze cel uiteindelijk dood nadat er 25 knoppen zijn gemaakt. De moleculaire mechanismen die bij de veroudering van de moedercel zijn betrokken worden bestudeerd d.m.v. een systeem biologische benadering, waarbij een groot aantal onderdelen van de cel en de interacties daartussen worden onderzocht.

Samenwerking: Prof. Dr. M. Heinemann (Systems Biology), Prof. M. Merrow (Chronobiology) en Dr. L. Veenhoff (Neurowetenschappen, Medische Fysiologie)

Peroxisomale kwaliteitscontrole en veroudering


prof. dr. IJ (Ida) van der Klei

Tijdens veroudering raken eiwitten beschadigd (b.v. door oxidatie) of treden er fouten op in de vouwing, waarbij uiteindelijk toxische eiwitaggregaten kunnen ontstaan. Deze aggregaten verhinderen het goed functioneren van de cel en kunnen leiden tot celdood. T.o.v. andere onderdelen in de cel is er weinig bekend over de kwaliteitscontrole mechanismen in peroxisomen, die toxische eiwitaggregaten kunnen voorkomen. Wij hebben laten zien dat een protease belangrijk is om de vorming van eiwitaggregaten in peroxisomen te voorkomen. De afwezigheid van dit protease leidt bovendien tot snellere veroudering van de cel. In dit project worden verschillende peroxisomale kwaliteitscontrole processen bestudeerd.

Laatst gewijzigd:19 juli 2017 09:28