Redox-active N₄P_y-metal complexes in human cell cultures

IJzer breekt DNA kankercellen af

Het synthetische ijzercomplex Fe(N4Py) kan in een cel-vrije omgeving DNA beschadigen via aerobe oxidatie. Arjan Geersing ontdekte dat het ijzercomplex ook in kankercellen DNA kapot kan maken zodat de cellen afsterven. Dit onderzoek zou uiteindelijk kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe antikankermedicijnen, gebaseerd op het veroorzaken van oxidatieve stress.

Verschillende medicijnen tegen kanker zijn gebaseerd op de mogelijkheid om DNA in een cel af te breken. Het doel van het onderzoek van Geersing was allereerst om de chemische structuur en lokalisatie van N4Py in levende cellen te bepalen. Vervolgens probeerde hij de structuur van N4Py aan te passen om de werking in de cel te verbeteren.

De resultaten uit celstudies laten zien dat N4Py in een cel kan binden met verschillende metaalionen, waarbij met name het ijzercomplex verantwoordelijk lijkt voor de activiteit van N4Py in de cel. Conjugatie van een fluorofoor (lichtgevend molecuul) aan N4Py om het in de cel te kunnen lokaliseren had weinig effect op de reactie met DNA, maar had wel grote gevolgen op de cellulaire lokalisatie van het molecuul en het mechanisme waarmee cellen werden gedood.

Ten slotte liet Geersing zien hoe door middel van conjugatie van N4Py met een molecuul folaat het N4Py molecuul selectief naar kankercellen met een hoge expressie van de folaatreceptor kan worden gebracht. Dit laat zien dat het mogelijk is een N4Py derivaat te maken dat vooral actief is in kankercellen en veel minder schade geeft aan gezonde cellen.

Het promotieonderzoek van Arjan Geersting vond plaats bij de afdeling Synthetische Organische Chemie  van het Stratingh Instituut, met financiering van de Ubbo Emmius Stichting. Hij werkt nu als project manager bij PRA Health Sciences.

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/e3772de9-f79d-436e-b74d-25e6568f1b48