Structure and activity studies of tyrosinases and related proteins

Oorzaak albinisme onderzocht

Het onderzoek van Xuelei Lai heeft nieuwe informatie opgeleverd over de oorzaak van een vorm van albinisme waarbij het pigment melanine verminderd aanwezig of zelfs helemaal afwezig is in oog, huid en haar. Met name onderzocht hij de structuur van enkele enzymen die betrokken zijn bij de productie van melanine.

Het koper-bevattende enzym tyrosinase katalyseert de omzetting van tyrosine in dopachinon, een voorloper van het pigment melanine. Bij mensen is melanine een essentieel pigment dat de huid en de ogen beschermt tegen de UV-straling van de zon. Mutaties in de genen betrokken bij de biosynthese van melanine veroorzaken oculocutaneus (optredend in oog en huid) albinisme, een groep van autosomale recessieve aandoeningen met als kenmerk een verminderde of afwezige productie van melanine in de huid, haar en ogen. Lai beschrijft in zijn proefschrift onderzoek naar de driedimensionale structuur en de activiteit van tyrosinases en aanverwante eiwitten, waaronder humaan tyrosinase (TYR), humaan tyrosinase gerelateerde eiwit 1 (TYRP1), en een lectine met onbekende fysiologische functie dat aan de tyrosinase uit champignons bindt (MtaL).

TYR en TYRP1 zijn membraangebonden glycoproteïnen die voorkomen in melanosomen. Met behulp van een baculovirus expressiesysteem in insectencellen kon Lai grote hoeveelheden van het intra-melanosmale domein van deze eiwitten produceren, wat het mogelijk maakte het eiwit te kristalliseren voor een structuurbepaling. Opheldering van de TYRP1 structuur liet zien dat TYRP1 zink ionen bevat, terwijl TYR koper ionen bevat. Dit verklaart waarom TYRP1 geen tyrosinase activiteit heeft. De 3D structuur van TYRP1 is ook belangrijk omdat het de eerste structuur van een tyrosinase is uit een hoger organisme en het mogelijk maakt om een gedetailleerde verklaring te geven voor verschillende albinisme-veroorzakende mutaties. De TYRP1 structuur vormt bovendien een solide basis voor het ontwerpen van verbindingen die overmatige productie van melanine tegengaan.

Analyse van de kristalstructuur van recombinant MtaL laat zien dat het eiwit een koolhydraat-bindingsplaats kan hebben, die mogelijkerwijs betrokken is bij binding aan een glycoreceptor.

Het promotieonderzoek van Xuelei Lai vond plaats bij de afdeling X-ray Structuurbepaling van het Groningen Biomolecular Sciences and Biotechnology Institute met financiering van de European Synchrotron Radiation Facility, Grenoble, Frankrijk. Hij werkt nu als postdoc aan de Universiteit van Cambridge.

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/d68946aa-d179-4dcb-b7c4-8edd5bbe2c10