Intestinal nuclear receptor signaling in cystic fibrosis

Rol van het gastro-intestinale systeem bij cystische fibrose (CF)

Cystische fibrose (CF) is een complexe ziekte waarin de functionaliteit van het gastro-intestinale systeem, samen met het respiratoire systeem, een cruciale rol speelt in de prognose van de patiënt. De pathogenese van verschillende gastro-intestinale manifestaties van CF, zoals bacteriële overgroei in de dunne darm, dysbiose en een verhoogde fecale galzuur (GZ) uitscheiding, is nog niet volledig opgehelderd. Voor dit proefschrift was het doel om meer inzicht te krijgen in de pathofysiologie van de gastro-intestinale manifestaties van CF en op deze manier mogelijk ook nieuwe doelwitten voor therapie te ontdekken. Specifiek hebben wij ons gericht op signaaltransductie via intestinale nucleaire receptoren in CF, aangezien het bekend is dat deze ligand geactiveerde nucleaire receptoren belangrijke regulatoren zijn van het metabolisme. In hoofdstuk 2 evalueren we de functie van PPARδ in de darm aangezien er aanwijzingen zijn dat PPARδ een belangrijke rol speelt in CF gerelateerde bacteriële dysbiose. Verder onderzoeken we in hoofdstuk 3-5 de problemen van het GZ metabolisme bij CF en de rol van FXR signaaltransductie hierin. In hoofdstuk 6 wordt de rol van de enterohepatische kringloop van GZ in andere intestinale processen in meer detail bekeken. Concluderend, de studies beschreven in dit proefschrift laten zien dat de darm een belangrijk doelwit is voor behandelingen, zowel met betrekking tot CF als andere ziekten zoals hypercholesterolemie. We speculeren dat met name niet-absorbeerbare medicijnen aantrekkelijk zijn om dat ze lokaal in de darm activiteit kunnen uitoefenen met geringe systemische toxiciteit. We denken dat synthetische of natuurlijke liganden voor intestinale nucleaire receptoren grote potentie hebben om uit te groeien als effectieve behandelingen voor CF en het metabool syndroom.

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/79b9693b-3ddf-45c4-8c19-f513eebe1be4