Development of novel anticancer agents for protein targets

Zoektocht naar nieuwe anti-kankergeneesmiddelen

Het onderzoek van Natalia Estrada Ortiz was gericht op het ontdekken van nieuwe anti-kanker geneesmiddelen. Twee verschillende benaderingen zijn hierbij toegepast. In het eerste deel wordt de ontwikkeling en evaluatie beschreven van nieuwe p53-MDM2/X remmers. Het doel was om remmers met hogere  potentie ten opzichte van bestaande verbindingen te ontwikkelen en om het effect van binding van deze remmers aan de verschillende regio’s in de p53-MDM2/X interface beter te kunnen begrijpen. Synthetisch macrocyclische en bis(1’h-indole) heterocyclische  verbindingen werden succesvol gesynthetiseerd, en zij bleken in vitro potente inhibitoren van de interactie tussen p53/MdM2 met affiniteit voor MDM2 in het lage micromolaire gebied. In het tweede deel wordt de synthese van een andere klasse van verbindingen, metaalcomplexen beschreven, gericht op interactie met meerdere eiwit targets, om als anti-kanker geneesmiddel te fungeren. Meerdere reeksen van metaal complexen werden onderzocht om hun potentiële celdodende eigenschappen voor kankercellijnen vast te stellen en om het mogelijke werkingsmechanisme te ontrafelen in vergelijking met bekende metaal bevattende medicijnen, zoals cisplatina en auronofine. Bovendien werd de toxiciteit van deze metaalcomplexen onderzocht in gezond weefsel, gebruik makend van ‘Precision Cut Tissue Slices’ (PCTS) om de opname, de mechanismen betrokken bij de toxiciteit en de mogelijke selectiviteit van de verbindingen voor kanker cellen te bestuderen. De drie bestudeerde series goud complexen blijken een toxiciteitprofiel te hebben dat afwijkt van dat van de bekende metaal-bevattende geneesmiddelen. Met name bleken ze andere typen kankercellen te doden, en ook de mechanismen van opname en toxiciteit in de kankercellen en het gezond weefsel bleken duidelijk te verschillen

Proefschrift: http://hdl.handle.net/11370/4a8000c1-2445-471c-a423-6bc26477082f